Die Naturgeschichte mitochondrialer Erkrankungen

Die primäre mitochondriale Erkrankung (MITO) ist eine schwerwiegende und schwächende Erkrankung, die häufig mehrere Systeme betrifft und eine lebenslange Überwachung und Behandlung der Symptome erfordert, um das Risiko lebensbedrohlicher Episoden, Stoffwechselkrisen oder akuter Erkrankungen zu verringern. Obwohl selten, ist MITO die häufigste Gruppe erblicher Stoffwechselerkrankungen und wird mit Anomalien der mitochondrialen Atmungskette in Verbindung gebracht, die eine oxidative Phosphorylierung zur Produktion von ATP durchführt (Gorman et al. 2016).

Bei Erwachsenen handelt es sich bei MITO häufig um eine fortschreitende Multisystemstörung, bei der häufige, langfristige Überwachung und Symptombehandlung erforderlich sind, um das Risiko einer akuten Erkrankung und/oder anderer lebensbedrohlicher Episoden und Stoffwechselkrisen zu verringern

Da mtDNA-Mutationen typischerweise über die mütterliche Linie übertragen werden, sind väterlicherseits verwandte Familienmitglieder nicht gefährdet und stellen asymptomatische Kontrollen dar. In sporadischen Fällen wie der chronisch progressiven externen Ophthalmoplegie (CPEO), die typischerweise durch sporadische mtDNA-Deletionen verursacht werden, besteht für Familienmitglieder kein Risiko, Träger der Erkrankung zu sein, und sie können daher als Kontrollpersonen für Familienmitglieder fungieren. Ebenso sind Familienmitglieder von Teilnehmern mit einer nuklearen DNA-Mutation wie einer autosomal-dominanten Mitochondrienerkrankung (z. B. OPA1-Gen) und die das betroffene Gen nicht tragen, ebenfalls geeignete asymptomatische Kontrollen.

Mit dieser Studie wird das klinische AMDC-Register bei NeuRA eingerichtet. Patienten mit bestätigtem MITO (Vorhandensein pathogener nuklearer oder mitochondrialer DNA-Varianten/Deletion) und Kontrollteilnehmer, zu denen gehören können: biologische Verwandte von MITO-Teilnehmern ohne klinische Erkrankung und ohne genetisches Risiko; Teilnehmer mit einer klinisch bestätigten nicht-MITO-neurologischen Störung oder alters- und geschlechtsangepasste gesunde Kontrollpersonen wurden über einen Zeitraum von mindestens 120 Monaten (10) Jahren beobachtet.

Zu den Studiendaten gehören eine detaillierte Kranken- und Sozialgeschichte, eine Zusammenfassung des klinischen Erscheinungsbilds und eine klinische Sozialgeschichte, die in Tagebüchern oder bei klinischen Überprüfungen erfasst wird. neurologische Untersuchungsbefunde; Ergebnisse von Untersuchungen, die im Rahmen der Standardversorgung durchgeführt werden, einschließlich Laborbefunden durch Bluttests, bildgebende Untersuchungen, Herzuntersuchungen, Untersuchungen des Magen-Darm-Trakts, neurophysiologische Studien und die Analyse archivierter Muskel- und/oder Hautbiopsien.

Personen jeden Alters mit bestätigter MITO, die das Vorhandensein pathogener nuklearer oder mitochondrialer DNA-Varianten/Deletionen erfordert. Kontrollteilnehmer (100) können in eine von drei Kategorien fallen: asymptomatische Verwandte von bestätigten MITO-Patienten (solche ohne genetisches Risiko); Patienten mit klinisch bestätigten neurologischen Nicht-MITO-Störungen; oder alters- und geschlechtsangepasste gesunde Kontrollpersonen.

Wenn keine genetischen Mutationen nachgewiesen werden, kann MITO anhand klinisch-diagnostischer Kriterien diagnostiziert werden, einschließlich der Walker-Kriterien oder der Nijmegen-Kriterien (Konsens-Bewertungssystem für mitochondriale Erkrankungen).

Alle Patienten müssen der Teilnahme am klinischen Register des Australian Mitochondrial Disease Centre (AMDC) zustimmen und mindestens eine Blutprobe für die zukünftige Biobank zur Sammlung und Lagerung biologischer Proben für die zukünftige Verwendung spenden.

Insgesamt reichen die einzelnen Krankheitsverläufe bei MITO von einem langsamen bis zu einem schnelleren progressiven Rückgang bis hin zu einer schrittweisen Verschlechterung, die häufig auf Stoffwechselereignisse zurückzuführen ist und zu einer potenziell tödlichen Krankheit führt. Um diese ohnehin schon immensen diagnostischen und prognostischen Herausforderungen noch weiter zu erschweren, wird nun postuliert, dass äußere oder umweltbedingte Faktoren wie Toxine, Entzündungen, Ernährung, das Mikrobiom und der natürliche Alterungsprozess den Beginn, die Organbeteiligung, den Schweregrad und das Fortschreiten zusätzlich beeinflussen Krankheit, obwohl dies kaum verstanden wird.

MITO ist eine äußerst heterogene Krankheit, und eine genetische Diagnose gibt dem Arzt weder unbedingt noch umfassende Auskunft darüber, wie sich die Krankheit bei einer Person klinisch manifestieren wird. Ein tieferes Verständnis des natürlichen Verlaufs von MITO und der damit verbundenen Biomarker wird dem Kliniker stattdessen die notwendigen Werkzeuge und ein größeres Verständnis an die Hand geben, das die Patientenversorgung optimiert. Darüber hinaus ermöglicht es genauere Ergebnisse:

• Screening von Patienten und Zeitpunkt der Anwendung mitochondrialer Genomtests,
• Vorhersage der Schwere der Erkrankung und Prognose,
• Zuordnung klinischer Präsentationen zu Genotypen,
• Überwachung auf symptomatische und metabolische Veränderungen, um potenzielle Krisen zu minimieren/verhindern,
• Nutzung geeigneter Managementpläne, deren Wirksamkeitsbewertung,
• Anwendung verfügbarer gezielter Behandlungen (und klinischer Studien) und
• Anwendung präventiver Strategien wie mitochondrialer Spendetechniken.

Durch die Erfassung der klinisch relevanten Daten jedes genetisch diagnostizierten Patienten wird die Studie Faktoren abbilden und identifizieren, die die Krankheit beeinflussen, um nicht nur aktuelle NeuRA-Kliniker, sondern auch zukünftige Kliniker bei der Behandlung von MITO-Patienten zu unterstützen. Bioproben werden gesammelt, um die Biobank des Australian Mitochondrial Disease Centre (AMCD) zu bilden, die separate und zukünftige Forschungen zur Entdeckung von Biomarkern ermöglichen wird, die für die Beurteilung der Organbeteiligung, der Schwere der Erkrankung und des Ansprechens auf Therapien wichtig sind. Mit den Vorteilen früherer Diagnosen, verbesserter Patientenversorgung und Gesundheitsergebnissen sowie der Unterstützung bei der Entdeckung von Medikamenten/Behandlungen.

In dieser Längsschnittstudie wollen wir bestehende MITO-Phänotypen weiter definieren und identifizieren. mögliche Zusammenhänge zwischen bestimmten Ereignissen in der Krankengeschichte des Patienten untersuchen; Identifizieren Sie Korrelationen zwischen den Anzeichen und Symptomen von MITO-Präsentationen und der Schwere der Erkrankung, prognostischen Indikatoren und dem Überleben. und eine informative Biobank erstellen. Eines, auf das für die zukünftige Verwendung in ethisch anerkannten Protokollen zugegriffen werden kann und bei dem Bioproben neu bewertet werden können, um präzise mitochondriale Biomarker zu identifizieren, die eine zeitnahe MITO-Diagnose oder Vorhersage des Krankheitsverlaufs unterstützen. Klinische Symptome werden auch mit Umweltfaktoren wie Medikamenten und körperlicher Bewegung korreliert, um ein besseres Verständnis dafür zu erhalten, wie sich Behandlungen, Lebensstil und Ernährungseingriffe auf den klinischen Verlauf von MITO auswirken.

Gesamtziel: Durchführung einer Längsschnittstudie zu MITO über 10 Jahre und Erstellung einer klinischen Datenbank zur Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen klinischen Merkmalen, Krankheitsphänotypen und Krankheitsverlauf bei MITO-Teilnehmern und relevanten Kontrollen. Verschiedene Bioproben werden gesammelt, um eine „Biobank“ zu bilden, die die MITO-Biomarker-Forschung erleichtern wird und auf die mithilfe ethisch anerkannter Protokolle für zukünftige Forschung zugegriffen werden kann

Projektergebnisse Mit dieser Studie wird das AMDC Clinical „Biobank“-Repository eingerichtet. Patienten mit MITO und ihre asymptomatischen Verwandten (ohne genetisches Risiko) werden mindestens 10 Jahre lang durch die Sammlung von Bioproben beobachtet, um eine Biobank zu bilden, die die MITO-Biomarkerforschung erleichtern wird. Die generierten Daten können Auslöser klinischer Symptome und Zusammenhänge zwischen klinischen und Umweltparametern identifizieren. Zukünftige Forschungsstudien, die ethisch anerkannte Protokolle für den Zugriff auf Bioproben in der Biobank verwenden, werden die MITO-Biomarkerforschung erleichtern, die eine frühere Diagnose von MITO ermöglichen, Organbeteiligungen identifizieren, den Krankheitsverlauf verfolgen, um bei der Prognose zu helfen und das Krankheitsmanagement zu verbessern.