A mitokondriális betegségek természetrajza

Az elsődleges mitokondriális betegség (MITO) súlyos és legyengítő állapot, gyakran több rendszerre kiterjedő, és a tünetek egész életen át tartó monitorozását és kezelését igényli, hogy csökkentse az életveszélyes epizódok, anyagcsere-válságok vagy akut betegségek kockázatát. Bár ritka, a MITO az öröklött anyagcsere-betegségek leggyakoribb csoportja, és a mitokondriális légzőlánc rendellenességeihez kapcsolódik, amely oxidatív foszforilációt hajt végre ATP előállítására (Gorman et al. 2016).

Felnőtteknél a MITO gyakran progresszív multiszisztémás rendellenesség, melynek gyakori, hosszú távú monitorozása és tüneti kezelése szükséges az akut betegség és/vagy egyéb életveszélyes epizódok és anyagcsere-válságok kockázatának csökkentése érdekében.

Tekintettel arra, hogy az mtDNS mutációkat jellemzően az anyai vonalon keresztül továbbítják, az apai rokonságban álló családtagok nincsenek veszélyben, és tünetmentes kontrollt jelentenek. Szórványos esetekben, mint például a krónikus progresszív külső ophthalmoplegia (CPEO), amelyeket jellemzően szórványos mtDNS-deléció okoz, a családtagokat nem fenyegeti a rendellenesség hordozója, így családtagok kontrolljaként működhetnek. Hasonlóképpen tünetmentes kontrollként a résztvevők azon családtagjai is megfelelőek, akiknek nukleáris DNS-mutációja, például autoszomális domináns mitokondriális betegsége (például OPA1 gén) szenved, és akik nem hordozzák az érintett gént.

Ez a tanulmány létrehozza az AMDC Clinical Registry-t a NeuRA-nál. Megerősített MITO-ban szenvedő betegek (patogén nukleáris vagy mitokondriális DNS-változatok jelenléte/deléció) és kontroll résztvevők, akik közé tartozhatnak: a MITO-ban résztvevők biológiai rokonai, akiknek nincs klinikai betegsége és nincs genetikai kockázata; a klinikailag igazolt, nem MITO-n kívüli neurológiai rendellenességben szenvedő résztvevőket, illetve az életkort és a nemnek megfelelő egészséges kontrollokat legalább 120 hónapon (10) évig követték.

A vizsgálati adatok magukban foglalják a részletes orvosi és szociális anamnézist, a klinikai kép összefoglalását és a klinikai társadalomtörténetet, amelyet naplókból vagy klinikai áttekintésből gyűjtöttek össze; neurológiai vizsgálat leletei; standard ellátásként végzett vizsgálatok eredményei, beleértve a vérvizsgálatokon, képalkotó vizsgálatokon, szívvizsgálatokon, gasztrointesztinális tranzitvizsgálatokon, neurofiziológiai vizsgálatokon, valamint archivált izom- és/vagy bőrbiopsziák elemzésén keresztül végzett laboratóriumi eredményeket.

Bármilyen életkorú egyének, akiknek igazolt MITO-ja van, amelyhez patogén nukleáris vagy mitokondriális DNS-változatok/deléció szükséges. A kontroll résztvevők (100) három kategóriába sorolhatók: igazolt MITO-betegek tünetmentes hozzátartozói (azok, akiknek nincs genetikai kockázata); klinikailag igazolt, nem MITO-n kívüli neurológiai rendellenességekben szenvedő betegek; vagy életkornak és nemnek megfelelő egészséges kontrollok.

Ha a genetikai mutációt nem mutatják ki, a MITO klinikai diagnosztikai kritériumok segítségével diagnosztizálható, beleértve a Walker-kritériumokat vagy a Nijmegen-kritériumokat (konszenzusos mitokondriális betegségek kritériumrendszere).

Minden betegnek bele kell egyeznie, hogy részt vesz az Ausztrál Mitokondriális Betegség Központ (AMDC) Klinikai Nyilvántartásában, és legalább egy vérmintát adományoz a leendő biobank számára biológiai minták gyűjtésére és tárolására a jövőbeni felhasználás céljából.

Összességében a MITO-ban az egyes betegségek lefolyása a lassútól a gyorsabban progresszív hanyatlásig terjed, a fokozatos, gyakran metabolikus eseményeknek tulajdonítható állapotromlásig, amely potenciálisan halálos kimenetelű betegség. Hogy tovább bonyolítsák ezeket a már amúgy is hatalmas diagnosztikai és prognosztikai kihívásokat, olyan külső vagy környezeti tényezőkről, mint például a toxinok, gyulladás, táplálkozás, mikrobiom és a természetes öregedési folyamat, azt feltételezik, hogy további hatással vannak a betegség kialakulására, érintettségére, súlyosságára és progressziójára. betegség, bár ez kevéssé ismert.

A MITO egy rendkívül heterogén betegség, és a genetikai diagnózis nem feltétlenül és nem is átfogóan tájékoztatja az orvost arról, hogy a betegség klinikailag hogyan fog megnyilvánulni egy egyénben. A MITO természetrajzának és a hozzá kapcsolódó biomarkereknek mélyebb ismerete ehelyett a klinikus számára biztosítja a szükséges eszközöket és a betegellátás optimalizálását szolgáló jobb megértést. Ezen túlmenően pontosabb:

• a betegek szűrése, és mikor kell mitokondriális genomi vizsgálatot alkalmazni,
• a betegség súlyosságának és prognózisának előrejelzése,
• a klinikai megjelenések genotípusokhoz való illesztése,
• a tüneti és metabolikus változások nyomon követése a lehetséges válságok minimalizálása/megelőzése érdekében,
• megfelelő gazdálkodási tervek felhasználása azok hatékonyságának értékelése,
• a rendelkezésre álló célzott kezelések (és klinikai vizsgálatok) alkalmazása, ill
• megelőző stratégiák, például mitokondriális adományozási technikák alkalmazása.

Az egyes genetikailag diagnosztizált betegek klinikailag releváns adatainak összegyűjtésével a tanulmány feltérképezi és azonosítja a betegséget befolyásoló tényezőket, hogy nemcsak a jelenlegi NeuRA-klinikusokat, hanem a jövőbeli klinikusokat is segítse a MITO-betegek kezelésében. Biomintákat gyűjtenek az Ausztrál Mitokondriális Betegség Központ (AMCD) biobankjának létrehozása érdekében, amely megkönnyíti a különálló és jövőbeli biomarker-kutatást, amely fontos a szervek érintettségének, a betegség súlyosságának és a terápiákra adott válaszok értékeléséhez. A korábbi diagnózisok előnyeivel, a jobb betegellátással és egészségügyi eredményekkel, valamint a gyógyszerek/kezelések felfedezésének elősegítésével.

Ebben a longitudinális tanulmányban célunk a meglévő MITO fenotípusok további meghatározása és azonosítása; megvizsgálja a lehetséges összefüggéseket a páciens kórtörténetében szereplő konkrét események között; a MITO-prezentációk jelei és tünetei, valamint a betegség súlyossága, a prognosztikai mutatók és a túlélés közötti összefüggések azonosítása; és hozzon létre egy informatív biobankot. Olyan, amelyhez hozzá lehet férni a jövőbeni felhasználáshoz etikailag jóváhagyott protokollokban, és ahol a biomintákat újra lehet értékelni a pontos mitokondriális biomarkerek azonosítása érdekében, amelyek elősegítik a MITO időben történő diagnosztizálását vagy a betegség progressziójának előrejelzését. A klinikai tünetek a környezeti tényezőkkel, például a gyógyszeres kezeléssel és a fizikai gyakorlatokkal is összefüggésbe hozhatók, hogy jobban megértsük, hogyan befolyásolják a kezelések, az életmód és az étrendi beavatkozások a MITO klinikai lefolyását.

Általános cél: A MITO longitudinális vizsgálatának elvégzése 10 éven keresztül, és klinikai adatbázis létrehozása a klinikai jellemzők, a betegség fenotípusai és a betegség progressziója közötti lehetséges összefüggések vizsgálatára a MITO résztvevőinél és a megfelelő kontrolloknál. Különféle biomintákat gyűjtenek össze, hogy létrehozzanak egy „biobankot”, amely megkönnyíti a MITO biomarker kutatását, és amely a jövőbeni kutatások etikailag jóváhagyott protokolljaival érhető el.

A projekt eredményei Ez a tanulmány létrehozza az AMDC Clinical „Biobank” adattárát. A MITO-ban szenvedő betegeket és tünetmentes hozzátartozóikat (genetikai kockázat nélkül) legalább 10 évig követik biominta-gyűjtéssel egy Biobank létrehozása érdekében, amely megkönnyíti a MITO biomarkerek kutatását. A generált adatok azonosíthatják a klinikai tünetek kiváltó okait, valamint a klinikai és környezeti paraméterek közötti összefüggéseket. A jövőbeni kutatások, amelyek etikailag jóváhagyott protokollokat használnak a biobankban található biominták eléréséhez, megkönnyítik a MITO biomarker kutatását, amely lehetővé teszi a MITO korábbi diagnosztizálását, a szervek érintettségének azonosítását, a betegség progressziójának nyomon követését, hogy segítse a prognózist és javítsa a betegségkezelést.