Naturhistorien til mitokondrielle sykdommer

Primær mitokondriell sykdom (MITO) er en alvorlig og invalidiserende tilstand, ofte multisystemisk og som krever livslang overvåking og behandling av symptomer for å redusere risikoen for livstruende episoder, metabolske kriser eller akutt sykdom. Selv om det er sjeldent, er MITO den vanligste gruppen av arvelige metabolske sykdommer og er assosiert med abnormiteter i mitokondriell respirasjonskjede, som utfører oksidativ fosforylering for å produsere ATP (Gorman et al. 2016).

Hos voksne er MITO ofte en progressiv multisystem lidelse, med hyppig, langsiktig overvåking og symptombehandling som kreves for å redusere risikoen for en akutt sykdom og/eller andre livstruende episoder og metabolske kriser

Gitt at mtDNA-mutasjoner vanligvis overføres gjennom morslinjen, er farsrelaterte familiemedlemmer ikke i fare, og vil representere asymptomatiske kontroller. I sporadiske tilfeller som kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO) som typisk er forårsaket av sporadiske mtDNA-delesjoner, er ikke familiemedlemmer i fare for å bære lidelsen, og kan derfor fungere som familiemedlemskontroller. På samme måte er de familiemedlemmene til deltakere med en kjernefysisk DNA-mutasjon som autosomal dominant mitokondriell sykdom (f.eks. OPA1-genet), og som ikke bærer det berørte genet, også egnede asymptomatiske kontroller.

Denne studien vil etablere AMDC Clinical Registry ved NeuRA. Pasienter med bekreftet MITO (tilstedeværelsen av patogene nukleære eller mitokondrielle DNA-varianter/delesjon) og kontrolldeltakere som kan inkludere: biologiske slektninger til MITO-deltakere uten klinisk sykdom og ingen genetisk risiko; deltakere med en klinisk bekreftet ikke-MITO nevrologisk lidelse eller alder og kjønnsmatchende sunne kontroller fulgte over minst 120 måneder (10) år.

Studiedata vil inkludere detaljert medisinsk og sosial historie, sammendrag av klinisk presentasjon og klinisk sosial historie samlet inn gjennom dagbøker eller ved klinisk gjennomgang; nevrologiske undersøkelsesfunn; resultater av undersøkelser utført som standard omsorg, inkludert laboratoriefunn gjennom blodprøver, bildeundersøkelser, hjerteundersøkelser, gastrointestinale transittstudier, nevrofysiologiske studier og analyse av arkiverte muskel- og/eller hudbiopsier.

Individer i alle aldre med bekreftet MITO som krever tilstedeværelse av patogene nukleære eller mitokondrielle DNA-varianter/delesjon. Kontrolldeltakere (100) kan falle inn i en av tre kategorier: asymptomatiske slektninger til bekreftede MITO-pasienter (de uten genetisk risiko); pasienter med klinisk bekreftede ikke-MITO nevrologiske lidelser; eller sunne kontroller med alder og kjønn.

Hvis genetiske mutasjoner ikke er påvist, kan MITO diagnostiseres ved hjelp av kliniske diagnostiske kriterier, inkludert Walker Criteria, eller Nijmegen-kriteriene (konsensus mitokondriell sykdom kriterier scoring system).

Alle pasienter må godta å delta i Australian Mitochondrial Disease Center (AMDC) Clinical Registry og donere, som et minimum en blodprøve, til den potensielle biobanken for innsamling og lagring av biologiske prøver for fremtidig bruk.

Totalt sett varierer individuelle sykdomsforløp i MITO fra langsom til raskere progressiv nedgang, til trinnvis forverring som ofte kan tilskrives metabolske hendelser, som til slutt kan bli en potensielt dødelig sykdom. For ytterligere å komplisere disse allerede enorme diagnostiske og prognostiske utfordringene, postuleres nå eksterne eller miljømessige faktorer som toksiner, betennelse, ernæring, mikrobiomet og den naturlige aldringsprosessen å i tillegg påvirke utbruddet, organinvolvering, alvorlighetsgrad og progresjon av sykdom, selv om dette er dårlig forstått.

MITO er en svært heterogen sykdom, og en genetisk diagnose informerer ikke nødvendigvis eller utfyllende klinikeren om hvordan sykdommen vil manifestere seg klinisk hos et individ. En dypere forståelse av MITOs naturhistorie og tilhørende biomarkører vil i stedet gi klinikeren de nødvendige verktøyene og en større forståelse som optimerer pasientbehandlingen. I tillegg vil det tillate mer nøyaktig:

• screening av pasienter og når det skal brukes mitokondriell genomisk testing,
• prediksjon av sykdommens alvorlighetsgrad og prognose,
• matching av kliniske presentasjoner til genotyper,
• overvåking for symptomatiske og metabolske endringer for å minimere/hindre potensielle kriser,
• bruk av passende forvaltningsplaner deres effektivitetsvurdering,
• anvendelse av tilgjengelige målrettede behandlinger (og kliniske studier), og
• anvendelse av forebyggende strategier som mitokondriedonasjonsteknikker.

Ved å samle inn klinisk relevante data for hver genetisk diagnostisert pasient, vil studien kartlegge og identifisere faktorer som påvirker sykdom, for å hjelpe ikke bare nåværende NeuRA-klinikere, men fremtidige klinikere i behandlingen av MITO-pasienter. Bioprøver vil bli samlet inn for å danne den australske mitokondrielle sykdomssenteret (AMCD) biobank som vil lette separat og fremtidig biomarkørfunnforskning, viktig for vurdering av organinvolvering, sykdommens alvorlighetsgrad og respons på terapier. Med fordelene ved tidligere diagnoser, forbedret pasientbehandling og helseresultater, og hjelper med å oppdage legemidler/behandlinger.

I denne longitudinelle studien tar vi sikte på å ytterligere definere eksisterende og identifisere de forskjellige MITO-fenotypene; undersøke mulige assosiasjoner mellom spesifikke hendelser i sykehistorien til pasienten; identifisere korrelasjoner mellom tegn og symptomer på MITO-presentasjoner og sykdomsgrad, prognostiske indikatorer og overlevelse; og lage en informativ biobank. En som kan nås for fremtidig bruk i etisk godkjente protokoller, og hvor bioprøver kan revurderes for å identifisere nøyaktige mitokondrielle biomarkører som hjelper til med en tidligere MITO-diagnose eller prediksjon av sykdomsprogresjon. Kliniske symptomer vil også være korrelert med miljøfaktorer som medisiner og fysisk trening for å gi en forbedret forståelse av hvordan behandlinger, livsstil og kosttiltak påvirker det kliniske forløpet til MITO.

Overordnet mål: Å utføre en longitudinell studie av MITO over 10 år og lage en klinisk database for å undersøke mulige assosiasjoner mellom kliniske trekk, sykdomsfenotyper og sykdomsprogresjon hos MITO-deltakere og relevante kontroller. Ulike bioprøver vil bli samlet inn for å danne en "biobank" som vil lette MITO-biomarkørforskning og som kan nås ved hjelp av etikk-godkjente protokoller for fremtidig forskning

Prosjektresultater Denne studien vil etablere AMDC Clinical 'Biobank'-depotet. Pasienter med MITO og deres asymptomatiske slektninger (uten genetisk risiko) vil bli fulgt i minst 10 år med innsamling av bioprøver for å danne en biobank som vil lette MITO-biomarkørforskning. Dataene som genereres kan identifisere utløsere av kliniske symptomer og assosiasjoner mellom kliniske og miljømessige parametere. Fremtidige forskningsstudier som bruker etikk-godkjente protokoller for å få tilgang til bioprøver i biobanken, vil lette MITO-biomarkørforskning som vil tillate tidligere diagnose av MITO, identifisere organinvolvering, spore sykdomsprogresjon for å hjelpe med prognose og forbedre sykdomsbehandling.