Historia naturalna chorób mitochondrialnych

Pierwotna choroba mitochondrialna (MITO) to poważna i wyniszczająca choroba, często wieloukładowa i wymagająca monitorowania przez całe życie i leczenia objawów w celu zmniejszenia ryzyka epizodów zagrażających życiu, kryzysów metabolicznych lub ostrej choroby. Chociaż MITO jest rzadkie, jest najczęstszą grupą dziedzicznych chorób metabolicznych i wiąże się z nieprawidłowościami w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym, który przeprowadza fosforylację oksydacyjną w celu wytworzenia ATP (Gorman i in. 2016).

U dorosłych MITO jest często postępującą chorobą wieloukładową, wymagającą częstego, długoterminowego monitorowania i leczenia objawów w celu zmniejszenia ryzyka ostrej choroby i/lub innych epizodów zagrażających życiu i kryzysów metabolicznych

Biorąc pod uwagę, że mutacje mtDNA są zazwyczaj przenoszone przez linię matczyną, członkowie rodziny spokrewnieni ze strony ojca nie są zagrożeni i będą stanowić bezobjawową grupę kontrolną. W sporadycznych przypadkach, takich jak przewlekła postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (CPEO), które są zwykle spowodowane sporadyczną delecją mtDNA, członkowie rodziny nie są narażeni na ryzyko przeniesienia choroby, a zatem mogą pełnić rolę członków rodziny kontrolujących. Podobnie członkowie rodziny uczestników z mutacją jądrowego DNA, taką jak autosomalna dominująca choroba mitochondrialna (np. gen OPA1), którzy nie są nosicielami dotkniętego genu, również są odpowiednimi bezobjawowymi kontrolami.

W wyniku tego badania zostanie utworzony Rejestr Kliniczny AMDC w NeuRA. Pacjenci z potwierdzonym MITO (obecność patogennych wariantów/delecji jądrowego lub mitochondrialnego DNA) oraz uczestnicy kontroli, do których mogą należeć: biologiczni krewni uczestników MITO bez choroby klinicznej i ryzyka genetycznego; uczestnicy z klinicznie potwierdzonym zaburzeniem neurologicznym innym niż MITO lub zdrowi kontrolni dobrani pod względem wieku i płci obserwowani przez co najmniej 120 miesięcy (10) lat.

Dane z badania będą obejmować szczegółową historię medyczną i społeczną, podsumowanie obrazu klinicznego i kliniczną historię społeczną zebrane w pamiętnikach lub podczas przeglądu klinicznego; wyniki badań neurologicznych; wyniki badań wykonywanych w ramach standardowej opieki, w tym wyniki badań laboratoryjnych na podstawie badań krwi, badań obrazowych, badań kardiologicznych, badań pasażu żołądkowo-jelitowego, badań neurofizjologicznych i analizy archiwalnych biopsji mięśni i/lub skóry.

Osoby w każdym wieku z potwierdzonym MITO wymagającym obecności patogennych wariantów/delecji jądrowego lub mitochondrialnego DNA. Uczestnicy kontroli (100) mogą należeć do jednej z trzech kategorii: bezobjawowi krewni pacjentów z potwierdzonym MITO (osoby bez ryzyka genetycznego); pacjenci z klinicznie potwierdzonymi zaburzeniami neurologicznymi innymi niż MITO; lub zdrowe kontrole dopasowane do wieku i płci.

Jeśli nie wykazano mutacji genetycznych, MITO można zdiagnozować przy użyciu klinicznych kryteriów diagnostycznych, w tym kryteriów Walkera lub kryteriów Nijmegena (system punktacji zgodnych kryteriów chorób mitochondrialnych).

Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na uczestnictwo w Rejestrze Klinicznym Australijskiego Centrum Chorób Mitochondrialnych (AMDC) i przekazać co najmniej próbkę krwi do przyszłego biobanku w celu gromadzenia i przechowywania próbek biologicznych do przyszłego wykorzystania.

Ogólnie rzecz biorąc, poszczególne przebiegi choroby w MITO wahają się od powolnego do szybszego postępującego zaniku, aż do stopniowego pogorszenia, często przypisywanego zdarzeniom metabolicznym, kończącym się chorobą potencjalnie śmiertelną. Aby jeszcze bardziej skomplikować te i tak już ogromne wyzwania diagnostyczne i prognostyczne, obecnie postuluje się, że czynniki zewnętrzne lub środowiskowe, takie jak toksyny, stany zapalne, odżywianie, mikrobiom i naturalny proces starzenia, dodatkowo wpływają na wystąpienie, zajęcie narządów, nasilenie i postęp choroby. choroby, chociaż jest ona słabo poznana.

MITO jest chorobą bardzo niejednorodną i diagnoza genetyczna niekoniecznie informuje klinicystę, jak choroba będzie objawiać się klinicznie u danej osoby. Zamiast tego głębsze zrozumienie historii naturalnej MITO i powiązanych z nią biomarkerów zapewni lekarzowi niezbędne narzędzia i lepsze zrozumienie, które optymalizuje opiekę nad pacjentem. Dodatkowo pozwoli na dokładniejsze:

• badania przesiewowe pacjentów i kiedy stosować badania genomu mitochondrialnego,
• przewidywanie ciężkości choroby i rokowania,
• dopasowanie obrazu klinicznego do genotypu,
• monitorowanie zmian objawowych i metabolicznych w celu minimalizacji/zapobiegania potencjalnym kryzysom,
• wykorzystanie odpowiednich planów zarządzania, ocena ich efektywności,
• zastosowanie dostępnych terapii celowanych (i badań klinicznych) oraz
• zastosowanie strategii zapobiegawczych, takich jak techniki dawstwa mitochondriów.

Gromadząc istotne klinicznie dane dotyczące każdego pacjenta ze zdiagnozowaną genetycznie chorobą, w badaniu zostaną zmapowane i zidentyfikowane czynniki wpływające na chorobę, co pomoże nie tylko obecnym klinicystom NeuRA, ale przyszłym klinicystom w leczeniu pacjentów z MITO. Próbki biologiczne zostaną pobrane w celu utworzenia biobanku Australijskiego Centrum Chorób Mitochondrialnych (AMCD), który ułatwi oddzielne i przyszłe badania nad odkrywaniem biomarkerów, ważne dla oceny zajęcia narządów, ciężkości choroby i odpowiedzi na terapie. Korzyści płynące z wcześniejszych diagnoz, lepsza opieka nad pacjentem i wyniki zdrowotne oraz pomoc w odkrywaniu leków/terapi.

W tym badaniu podłużnym naszym celem jest dalsze zdefiniowanie istniejących i identyfikacja różnych fenotypów MITO; zbadać możliwe powiązania między konkretnymi zdarzeniami w historii choroby pacjenta; zidentyfikować korelacje między oznakami i objawami prezentacji MITO a ciężkością choroby, wskaźnikami prognostycznymi i przeżyciem; i stworzyć informacyjny biobank. Taki, do którego można uzyskać dostęp do przyszłego wykorzystania w ramach etycznie zatwierdzonych protokołów i w którym próbki biologiczne można ponownie ocenić w celu zidentyfikowania precyzyjnych biomarkerów mitochondrialnych, które pomagają w szybszej diagnozie MITO lub przewidywaniu postępu choroby. Objawy kliniczne zostaną również skorelowane z czynnikami środowiskowymi, takimi jak leki i ćwiczenia fizyczne, aby zapewnić lepsze zrozumienie wpływu leczenia, stylu życia i interwencji dietetycznych na przebieg kliniczny MITO.

Cel ogólny: Przeprowadzić podłużne badanie MITO przez 10 lat i stworzyć kliniczną bazę danych w celu zbadania możliwych powiązań między cechami klinicznymi, fenotypami choroby i postępem choroby u uczestników MITO i odpowiednich grup kontrolnych. Zostaną pobrane różne próbki biologiczne w celu utworzenia „biobanku”, który ułatwi badania nad biomarkerami MITO i do którego będzie można uzyskać dostęp za pomocą protokołów zatwierdzonych pod kątem etycznym na potrzeby przyszłych badań

Wyniki projektu W ramach tego badania zostanie utworzone repozytorium kliniczne AMDC „Biobank”. Pacjenci z MITO i ich bezobjawowi krewni (bez ryzyka genetycznego) będą obserwowani przez co najmniej 10 lat w celu pobrania próbek biologicznych w celu utworzenia Biobanku, który ułatwi badania biomarkerów MITO. Wygenerowane dane mogą zidentyfikować czynniki wyzwalające objawy kliniczne oraz powiązania między parametrami klinicznymi i środowiskowymi. Przyszłe badania badawcze z wykorzystaniem zatwierdzonych pod względem etycznym protokołów w celu uzyskania dostępu do próbek biologicznych w biobanku ułatwią badania nad biomarkerami MITO, które umożliwią wcześniejszą diagnozę MITO, identyfikację zajęcia narządów, śledzenie postępu choroby, co pomoże w prognozowaniu i ulepszeniu leczenia choroby.