Естественная история митохондриальных заболеваний

Первичное митохондриальное заболевание (МИТО) — это серьезное и изнурительное состояние, часто мультисистемное и требующее пожизненного наблюдения и лечения симптомов для снижения риска опасных для жизни эпизодов, метаболических кризисов или острых заболеваний. Хотя MITO встречается редко, он является наиболее распространенной группой наследственных метаболических заболеваний и связан с аномалиями дыхательной цепи митохондрий, которая осуществляет окислительное фосфорилирование с образованием АТФ (Gorman et al. 2016).

У взрослых МИТО часто представляет собой прогрессирующее мультисистемное заболевание, требующее частого длительного мониторинга и лечения симптомов для снижения риска острого заболевания и/или других опасных для жизни эпизодов и метаболических кризисов.

Учитывая, что мутации мтДНК обычно передаются по материнской линии, члены семьи по отцовской линии не подвергаются риску и представляют собой бессимптомную контрольную группу. В спорадических случаях, таких как хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO), которые обычно вызваны спорадическими делециями мтДНК, члены семьи не подвергаются риску переноса заболевания и, таким образом, могут выступать в качестве контроля для членов семьи. Аналогичным образом, члены семей участников с мутацией ядерной ДНК, такой как аутосомно-доминантное митохондриальное заболевание (например, ген OPA1), и которые не являются носителями пораженного гена, также являются подходящим бессимптомным контролем.

В результате этого исследования будет создан клинический регистр AMDC в NeuRA. Пациенты с подтвержденным MITO (наличие патогенных вариантов/делеции ядерной или митохондриальной ДНК) и участники контрольной группы, которые могут включать: биологических родственников участников MITO без клинического заболевания и генетического риска; участники с клинически подтвержденным неврологическим расстройством, не относящимся к MITO, или здоровые люди из контрольной группы, соответствующие возрасту и полу, наблюдались в течение как минимум 120 месяцев (10) лет.

Данные исследования будут включать подробный медицинский и социальный анамнез, краткое изложение клинической картины и клинический социальный анамнез, собранные в дневниках или в ходе клинического обзора; данные неврологического обследования; результаты исследований, проводимых в рамках стандартной медицинской помощи, включая лабораторные данные с помощью анализов крови, визуализирующих исследований, исследований сердца, исследований желудочно-кишечного транзита, нейрофизиологических исследований и анализа архивных биопсий мышц и/или кожи.

Лица любого возраста с подтвержденным MITO, требующим наличия патогенных вариантов/делеции ядерной или митохондриальной ДНК. Участники контрольной группы (100) могут попасть в одну из трех категорий: бессимптомные родственники пациентов с подтвержденным MITO (те, у кого нет генетического риска); пациенты с клинически подтвержденными неврологическими расстройствами, не относящимися к MITO; или здоровые люди контрольной группы, соответствующие возрасту и полу.

Если генетические мутации не выявлены, ИМТО можно диагностировать с использованием клинических диагностических критериев, включая критерии Уокера или критерии Неймегена (система оценки консенсусных критериев митохондриальных заболеваний).

Все пациенты должны согласиться участвовать в клиническом реестре Австралийского центра митохондриальных заболеваний (AMDC) и сдать как минимум образец крови в будущий биобанк для сбора и хранения биологических образцов для будущего использования.

В целом, индивидуальное течение заболевания при MITO варьируется от медленного до более быстрого прогрессирующего снижения до постепенного ухудшения, часто связанного с метаболическими нарушениями, что в конечном итоге приводит к потенциально смертельному заболеванию. Чтобы еще больше усложнить эти и без того огромные диагностические и прогностические проблемы, в настоящее время постулируется, что внешние факторы или факторы окружающей среды, такие как токсины, воспаление, питание, микробиом и естественный процесс старения, дополнительно влияют на возникновение, поражение органов, тяжесть и прогрессирование заболевания. болезнь, хотя это плохо изучено.

МИТО является чрезвычайно гетерогенным заболеванием, и генетический диагноз не обязательно и не дает исчерпывающей информации клиницисту о том, как заболевание будет клинически проявляться у человека. Вместо этого более глубокое понимание естественного течения MITO и связанных с ним биомаркеров предоставит клиницисту необходимые инструменты и лучшее понимание, которое оптимизирует уход за пациентами. Кроме того, это позволит более точно:

• скрининг пациентов и когда применять митохондриальное геномное тестирование,
• прогноз тяжести заболевания и прогноз,
• соответствие клинических проявлений генотипам,
• мониторинг симптоматических и метаболических изменений для минимизации/предотвращения потенциальных кризисов,
• использование соответствующих планов управления, оценка их эффективности,
• применение доступных таргетных методов лечения (и клинических испытаний) и
• применение профилактических стратегий, таких как методы донорства митохондрий.

Собрав клинически значимые данные о каждом пациенте с генетическим диагнозом, исследование сопоставит и определит факторы, влияющие на заболевание, чтобы помочь не только нынешним клиницистам NeuRA, но и будущим врачам в ведении пациентов с MITO. Биообразцы будут собраны для формирования биобанка Австралийского центра митохондриальных заболеваний (AMCD), который будет способствовать отдельным и будущим исследованиям по поиску биомаркеров, важных для оценки поражения органов, тяжести заболевания и реакции на терапию. Благодаря преимуществам более ранней диагностики, улучшению ухода за пациентами и улучшению состояния здоровья, а также содействию открытию лекарств и методов лечения.

В этом продольном исследовании мы стремимся дополнительно определить существующие и идентифицировать различные фенотипы MITO; изучить возможные связи между конкретными событиями в истории болезни пациента; выявить корреляции между признаками и симптомами проявлений МИТО и тяжестью заболевания, прогностическими показателями и выживаемостью; и создать информативный биобанк. Тот, к которому можно получить доступ для будущего использования в этически одобренных протоколах, и где можно провести повторную оценку биообразцов для выявления точных митохондриальных биомаркеров, которые помогают более своевременно диагностировать MITO или прогнозировать прогрессирование заболевания. Клинические симптомы также будут коррелировать с факторами окружающей среды, такими как лекарства и физические упражнения, чтобы обеспечить лучшее понимание того, как лечение, образ жизни и диетические вмешательства влияют на клиническое течение МИТО.

Общая цель: провести продольное исследование MITO в течение 10 лет и создать клиническую базу данных для изучения возможных связей между клиническими особенностями, фенотипами заболевания и прогрессированием заболевания у участников MITO и соответствующих контрольных групп. Различные биообразцы будут собраны для формирования «биобанка», который облегчит исследования биомаркеров MITO и к которому можно будет получить доступ с использованием протоколов, одобренных этикой, для будущих исследований.

Результаты проекта. В ходе данного исследования будет создан репозиторий клинического «Биобанка» AMDC. Пациенты с MITO и их бессимптомные родственники (без генетического риска) будут наблюдаться в течение как минимум 10 лет со сбором биообразцов для формирования биобанка, который будет способствовать исследованию биомаркеров MITO. Полученные данные могут выявить причины клинических симптомов и связи между клиническими параметрами и параметрами окружающей среды. Будущие научные исследования с использованием одобренных этическими нормами протоколов для доступа к биообразцам в биобанке будут способствовать исследованию биомаркеров MITO, что позволит более раннюю диагностику MITO, выявлять поражение органов, отслеживать прогрессирование заболевания, чтобы помочь в прогнозировании и улучшении лечения заболеваний.