미토콘드리아 질병의 자연사

원발성 미토콘드리아 질환(MITO)은 심각하고 쇠약해지는 질환으로, 종종 다기관적이며 생명을 위협하는 에피소드, 대사 위기 또는 급성 질환의 위험을 줄이기 위해 평생 모니터링 및 증상 치료가 필요합니다. 드물기는 하지만 MITO는 유전성 대사 질환의 가장 흔한 그룹이며 ATP를 생성하기 위해 산화적 인산화를 수행하는 미토콘드리아 호흡 사슬의 이상과 관련이 있습니다(Gorman et al. 2016).

성인의 경우 MITO는 급성 질환 및/또는 기타 생명을 위협하는 에피소드 및 대사 위기의 위험을 줄이기 위해 빈번하고 장기적인 모니터링과 증상 관리가 필요한 진행성 다기관 장애인 경우가 많습니다.

mtDNA 돌연변이가 일반적으로 모계를 통해 전염된다는 점을 고려하면 부계 관련 가족 구성원은 위험에 처하지 않으며 무증상 통제를 나타냅니다. 일반적으로 산발적인 mtDNA 결실로 인해 발생하는 만성 진행성 외안근마비(CPEO)와 같은 산발적인 경우에는 가족 구성원이 해당 장애를 옮길 위험이 없으므로 가족 구성원 통제 역할을 할 수 있습니다. 마찬가지로, 상염색체 우성 미토콘드리아 질환(예: OPA1 유전자)과 같은 핵 DNA 돌연변이가 있고 영향을 받은 유전자를 보유하지 않는 참가자의 가족 구성원도 무증상 대조군에 적합합니다.

이 연구는 NeuRA에 AMDC 임상 레지스트리를 구축할 것입니다. 확인된 MITO(병원성 핵 또는 미토콘드리아 DNA 변이/결실의 존재) 환자 및 다음을 포함할 수 있는 대조군 참가자: 임상 질환 및 유전적 위험이 없는 MITO 참가자의 생물학적 친척; 임상적으로 확인된 비-MITO 신경학적 장애 또는 연령과 성별이 일치하는 건강한 대조군이 있는 참가자는 최소 120개월(10)년 동안 추적 관찰했습니다.

연구 데이터에는 일기나 임상 검토를 통해 수집된 상세한 의료 및 사회 병력, 임상 증상 요약 및 임상 사회 병력이 포함됩니다. 신경학적 검사 소견; 혈액 검사, 영상 연구, 심장 조사, 위장 통과 연구, 신경생리학적 연구, 기록된 근육 및/또는 피부 생검 분석을 통한 실험실 소견을 포함하여 표준 치료로 수행된 조사 결과.

병원성 핵 또는 미토콘드리아 DNA 변이/결실의 존재를 요구하는 MITO가 확인된 모든 연령의 개인. 대조 참가자(100)는 세 가지 범주 중 하나에 속할 수 있습니다. 확인된 MITO 환자의 무증상 친척(유전적 위험이 없는 사람); 임상적으로 확인된 비-MITO 신경학적 장애가 있는 환자; 또는 연령과 성별이 일치하는 건강한 대조군.

유전적 돌연변이가 입증되지 않으면 MITO는 Walker 기준 또는 Nijmegen 기준(합의 미토콘드리아 질환 기준 채점 시스템)을 포함한 임상 진단 기준을 사용하여 진단할 수 있습니다.

모든 환자는 AMDC(Australian Mitochondrial Disease Center) 임상 등록소에 참여하고 향후 사용을 위해 생물학적 샘플을 수집하고 보관할 예정인 바이오뱅크에 최소한 혈액 샘플을 기증하는 데 동의해야 합니다.

전반적으로, MITO의 개별 질병 경과는 느린 것부터 더 빠른 진행성 쇠퇴, 종종 대사 사건에 기인한 단계적 악화, 잠재적으로 치명적인 질병까지 다양합니다. 이미 엄청난 진단 및 예후 문제를 더욱 복잡하게 만들기 위해 독소, 염증, 영양, 미생물 및 자연 노화 과정과 같은 외부 또는 환경 요인이 발병, 장기 침범, 중증도 및 진행에 추가로 영향을 미치는 것으로 가정되고 있습니다. 질병, 비록 잘 이해되지는 않지만.

MITO는 매우 이질적인 질병이며, 유전적 진단은 질병이 개인에게 임상적으로 어떻게 나타나는지 임상의에게 반드시 또는 포괄적으로 알려주지는 않습니다. MITO의 자연사 및 관련 바이오마커에 대한 더 깊은 이해는 임상의에게 환자 치료를 최적화하는 데 필요한 도구와 더 큰 이해를 제공할 것입니다. 또한 다음을 더 정확하게 수행할 수 있습니다.

• 환자 선별검사 및 미토콘드리아 게놈 검사 적용 시기,
• 질병의 중증도 및 예후 예측,
• 유전형에 대한 임상적 표현의 일치,
• 잠재적인 위기를 최소화/예방하기 위해 증상 및 대사 변화를 모니터링합니다.
• 적절한 관리 계획의 활용, 효율성 평가,
• 이용 가능한 표적 치료법(및 임상 시험)의 적용
• 미토콘드리아 기증 기술과 같은 예방 전략의 적용.

유전적으로 진단된 각 환자의 임상적으로 관련된 데이터를 수집함으로써 이 연구는 질병에 영향을 미치는 요인을 매핑하고 식별하여 현재 NeuRA 임상의뿐만 아니라 미래의 임상의가 MITO 환자 관리에 도움을 줄 것입니다. 생체 표본은 호주 미토콘드리아 질병 센터(AMCD) 바이오뱅크를 형성하기 위해 수집될 예정이며, 이는 장기 침범, 질병 중증도 및 치료법에 대한 반응을 평가하는 데 중요한 별도의 미래 바이오마커 발견 연구를 촉진할 것입니다. 조기 진단, 환자 치료 및 건강 결과 개선, 약물/치료법 발견 지원 등의 이점을 누릴 수 있습니다.

이 종단적 연구에서 우리는 기존의 다양한 MITO 표현형을 더 정의하고 식별하는 것을 목표로 합니다. 환자의 병력 중 특정 사건 사이의 가능한 연관성을 조사합니다. MITO 발현의 징후 및 증상과 질병 중증도, 예후 지표 및 생존 사이의 상관관계를 식별합니다. 유익한 바이오뱅크를 만듭니다. 윤리적으로 승인된 프로토콜에서 향후 사용을 위해 접근할 수 있고, 시기적절한 MITO 진단 또는 질병 진행 예측에 도움이 되는 정확한 미토콘드리아 바이오마커를 식별하기 위해 생체 표본을 재평가할 수 있는 곳입니다. 또한 임상 증상은 약물, 신체 운동과 같은 환경적 요인과 연관되어 치료, 생활 방식 및 식이 요법이 MITO의 임상 과정에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 이해를 향상시킵니다.

전반적인 목표: 10년 이상 MITO에 대한 종단 연구를 수행하고 MITO 참가자 및 관련 대조군의 임상 특징, 질병 표현형 및 질병 진행 사이의 가능한 연관성을 조사하기 위한 임상 데이터베이스를 만드는 것입니다. 다양한 생체 표본을 수집하여 MITO 바이오마커 연구를 촉진하고 향후 연구를 위해 윤리 승인 프로토콜을 사용하여 접근할 수 있는 '바이오뱅크'를 형성할 것입니다.

프로젝트 성과 이 연구는 AMDC 임상 '바이오뱅크' 저장소를 구축할 것입니다. MITO 환자와 무증상 친척(유전적 위험 없음)은 MITO 바이오마커 연구를 촉진할 바이오뱅크를 형성하기 위해 생체 표본 수집을 통해 최소 10년 동안 추적 관찰됩니다. 생성된 데이터는 임상 증상의 유발 요인과 임상 매개변수와 환경 매개변수 간의 연관성을 식별할 수 있습니다. 바이오뱅크의 생물 표본에 접근하기 위해 윤리 승인 프로토콜을 사용하는 향후 연구는 MITO의 조기 진단, 장기 침범 식별, 질병 진행 추적을 통해 예후에 도움을 주고 질병 관리를 개선할 수 있는 MITO 바이오마커 연구를 촉진할 것입니다.