A história natural das doenças mitocondriais

A doença mitocondrial primária (MITO) é uma condição grave e debilitante, muitas vezes multissistêmica e que requer monitoramento e tratamento dos sintomas ao longo da vida para reduzir o risco de episódios potencialmente fatais, crises metabólicas ou doenças agudas. Embora rara, a MITO é o grupo mais comum de doenças metabólicas hereditárias e está associada a anomalias da cadeia respiratória mitocondrial, que realiza a fosforilação oxidativa para produzir ATP (Gorman et al. 2016).

Em adultos, a MITO é frequentemente um distúrbio multissistêmico progressivo, com monitoramento frequente e de longo prazo e gerenciamento de sintomas necessários para reduzir o risco de uma doença aguda e/ou outros episódios com risco de vida e crises metabólicas

Dado que as mutações do mtDNA são normalmente transmitidas através da linha materna, os membros da família com parentesco paterno não correm risco e representarão controles assintomáticos. Em casos esporádicos, como a oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO), que normalmente é causada por deleções esporádicas do mtDNA, os membros da família não correm o risco de serem portadores do distúrbio e, portanto, podem atuar como membros de controle da família. Da mesma forma, os familiares de participantes com uma mutação no DNA nuclear, como doença mitocondrial autossômica dominante (por exemplo, gene OPA1), e que não carregam o gene afetado também são controles assintomáticos adequados.

Este estudo estabelecerá o Registro Clínico AMDC na NeuRA. Pacientes com MITO confirmado (presença de variantes/deleção de DNA nuclear ou mitocondrial patogênico) e participantes de controle que podem incluir: parentes biológicos de participantes do MITO sem doença clínica e sem risco genético; participantes com distúrbio neurológico não MITO clinicamente confirmado ou controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo, acompanhados por pelo menos 120 meses (10) anos.

Os dados do estudo incluirão histórico médico e social detalhado, resumo da apresentação clínica e histórico clínico social coletado por meio de diários ou em revisão clínica; achados do exame neurológico; resultados de investigações realizadas como tratamento padrão, incluindo resultados laboratoriais através de exames de sangue, estudos de imagem, investigações cardíacas, estudos de trânsito gastrointestinal, estudos neurofisiológicos e análise de biópsias musculares e/ou de pele arquivadas.

Indivíduos de qualquer idade com MITO confirmado que requer a presença de variantes/deleções de DNA nuclear ou mitocondrial patogênico. Os participantes de controle (100) podem cair em uma das três categorias: parentes assintomáticos de pacientes com MITO confirmado (aqueles sem risco genético); pacientes com distúrbios neurológicos não MITO clinicamente confirmados; ou controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo.

Se as mutações genéticas não forem demonstradas, o MITO pode ser diagnosticado usando critérios de diagnóstico clínico, incluindo os critérios de Walker ou os critérios de Nijmegen (sistema de pontuação de critérios de consenso para doenças mitocondriais).

Todos os pacientes devem concordar em participar do Registro Clínico do Centro Australiano de Doenças Mitocondriais (AMDC) e doar, no mínimo, uma amostra de sangue, para o potencial biobanco para coleta e armazenamento de amostras biológicas para uso futuro.

No geral, os cursos individuais da doença no MITO variam do declínio progressivo lento ao mais rápido, até a deterioração gradual, muitas vezes atribuível a eventos metabólicos, resultando em uma doença potencialmente fatal. Para complicar ainda mais estes já imensos desafios de diagnóstico e prognóstico, factores externos ou ambientais, como toxinas, inflamação, nutrição, o microbioma e o processo natural de envelhecimento, estão agora a ser postulados como influenciando adicionalmente o início, o envolvimento de órgãos, a gravidade e a progressão da doença. doença, embora isso seja mal compreendido.

A MITO é uma doença muito heterogênea, e um diagnóstico genético não informa necessariamente nem de forma abrangente ao médico como a doença se manifestará clinicamente em um indivíduo. Uma compreensão mais profunda da história natural do MITO e de seus biomarcadores associados fornecerá ao médico as ferramentas necessárias e uma maior compreensão que otimiza o atendimento ao paciente. Além disso, permitirá mais precisão:

• triagem de pacientes e quando aplicar testes genômicos mitocondriais,
• previsão da gravidade e prognóstico da doença,
• correspondência de apresentações clínicas com genótipos,
• monitoramento de alterações sintomáticas e metabólicas para minimizar/prevenir crises potenciais,
• utilização de planos de manejo apropriados, sua avaliação de eficácia,
• aplicação de tratamentos direcionados disponíveis (e ensaios clínicos), e
• aplicação de estratégias preventivas, como técnicas de doação mitocondrial.

Ao coletar os dados clinicamente relevantes de cada paciente geneticamente diagnosticado, o estudo mapeará e identificará os fatores que influenciam a doença, para ajudar não apenas os atuais médicos NeuRA, mas também os futuros médicos no tratamento de pacientes com MITO. Bioespécimes serão coletados para formar o biobanco do Centro Australiano de Doenças Mitocondriais (AMCD) que facilitará pesquisas separadas e futuras de descoberta de biomarcadores, importantes para a avaliação do envolvimento de órgãos, gravidade da doença e respostas às terapias. Com os benefícios de diagnósticos precoces, melhor atendimento ao paciente e resultados de saúde, além de auxiliar na descoberta de medicamentos/tratamentos.

Neste estudo longitudinal, pretendemos definir melhor os existentes e identificar os diferentes fenótipos de MITO; examinar possíveis associações entre eventos específicos na história médica do paciente; identificar correlações entre os sinais e sintomas das apresentações de MITO e gravidade da doença, indicadores prognósticos e sobrevivência; e criar um biobanco informativo. Um que pode ser acessado para uso futuro em protocolos eticamente aprovados, e onde bioespécimes podem ser reavaliados para identificar biomarcadores mitocondriais precisos que auxiliam em um diagnóstico mais oportuno de MITO ou na previsão da progressão da doença. Os sintomas clínicos também serão correlacionados com fatores ambientais, como medicamentos e exercícios físicos para fornecer uma melhor compreensão de como os tratamentos, estilo de vida e intervenções dietéticas impactam o curso clínico do MITO.

Objetivo geral: realizar um estudo longitudinal do MITO ao longo de 10 anos e criar um banco de dados clínico para examinar possíveis associações entre características clínicas, fenótipos da doença e progressão da doença em participantes do MITO e controles relevantes. Vários bioespécimes serão coletados para formar um 'biobanco' que facilitará a pesquisa de biomarcadores MITO e que poderá ser acessado usando protocolos aprovados pela ética para pesquisas futuras

Resultados do projeto Este estudo estabelecerá o repositório AMDC Clinical 'Biobank'. Pacientes com MITO e seus parentes assintomáticos (sem risco genético) serão acompanhados por pelo menos 10 anos com coleta de bioespécimes para formar um Biobanco que facilitará a pesquisa de biomarcadores MITO. Os dados gerados poderão identificar gatilhos de sintomas clínicos e associações entre parâmetros clínicos e ambientais. Estudos de pesquisa futuros usando protocolos aprovados pela ética para acessar bioespécimes no biobanco facilitarão a pesquisa de biomarcadores MITO que permitiriam o diagnóstico precoce de MITO, identificariam o envolvimento de órgãos, rastreariam a progressão da doença para ajudar no prognóstico e melhorar o gerenciamento da doença.