La storia naturale delle malattie mitocondriali

La malattia mitocondriale primaria (MITO) è una condizione grave e debilitante, spesso multisistemica e richiede il monitoraggio e il trattamento dei sintomi per tutta la vita per ridurre il rischio di episodi potenzialmente letali, crisi metaboliche o malattie acute. Sebbene raro, il MITO è il gruppo più comune di malattie metaboliche ereditarie ed è associato ad anomalie della catena respiratoria mitocondriale, che effettua la fosforilazione ossidativa per produrre ATP (Gorman et al. 2016).

Negli adulti, il MITO è spesso un disturbo multisistemico progressivo, con monitoraggio frequente a lungo termine e gestione dei sintomi necessari per ridurre il rischio di una malattia acuta e/o altri episodi potenzialmente letali e crisi metaboliche

Dato che le mutazioni del mtDNA sono tipicamente trasmesse attraverso la linea materna, i membri della famiglia imparentati per via paterna non sono a rischio e rappresenteranno controlli asintomatici. In casi sporadici come l'oftalmoplegia esterna cronica progressiva (CPEO), tipicamente causata da delezioni sporadiche del mtDNA, i membri della famiglia non sono a rischio di portare la malattia e quindi possono agire come membri della famiglia di controllo. Allo stesso modo, anche i membri della famiglia dei partecipanti con una mutazione del DNA nucleare come la malattia mitocondriale autosomica dominante (ad esempio il gene OPA1) e che non portano il gene interessato sono controlli asintomatici adatti.

Questo studio istituirà il registro clinico AMDC presso NeuRA. Pazienti con MITO confermato (presenza di varianti/delezione patogene del DNA nucleare o mitocondriale) e partecipanti di controllo che possono includere: parenti biologici di partecipanti MITO senza malattia clinica e senza rischio genetico; i partecipanti con un disturbo neurologico non MITO clinicamente confermato o controlli sani corrispondenti per età e sesso sono stati seguiti per almeno 120 mesi (10) anni.

I dati dello studio includeranno la storia medica e sociale dettagliata, la sintesi della presentazione clinica e la storia sociale clinica raccolti attraverso diari o tramite revisione clinica; risultati dell'esame neurologico; risultati delle indagini eseguite come standard di cura, inclusi risultati di laboratorio attraverso esami del sangue, studi di imaging, indagini cardiache, studi sul transito gastrointestinale, studi neurofisiologici e analisi di biopsie muscolari e/o cutanee archiviate.

Individui di qualsiasi età con MITO confermato che richiede la presenza di varianti/delezioni patogene del DNA nucleare o mitocondriale. I partecipanti al controllo (100) possono rientrare in una delle tre categorie: parenti asintomatici di pazienti MITO confermati (quelli senza rischio genetico); pazienti con disturbi neurologici non MITO clinicamente confermati; o controlli sani corrispondenti all'età e al sesso.

Se le mutazioni genetiche non vengono dimostrate, il MITO può essere diagnosticato utilizzando criteri diagnostici clinici, inclusi i criteri Walker o i criteri Nijmegen (sistema di punteggio dei criteri di consenso della malattia mitocondriale).

Tutti i pazienti devono accettare di partecipare al registro clinico dell’Australian Mitochondrial Disease Center (AMDC) e di donare, come minimo un campione di sangue, per la potenziale biobanca per la raccolta e la conservazione di campioni biologici per un uso futuro.

Nel complesso, il decorso della malattia individuale nel MITO varia da un declino progressivo lento a un più rapido, fino a un graduale deterioramento spesso attribuibile a eventi metabolici, che sfocia in una malattia potenzialmente fatale. Per complicare ulteriormente queste già immense sfide diagnostiche e prognostiche, si ipotizza che fattori esterni o ambientali come le tossine, l’infiammazione, la nutrizione, il microbioma e il naturale processo di invecchiamento, possano influenzare ulteriormente l’insorgenza, il coinvolgimento degli organi, la gravità e la progressione della malattia. malattia, anche se questo è poco conosciuto.

Il MITO è una malattia estremamente eterogenea e una diagnosi genetica non informa necessariamente né in modo completo il medico su come la malattia si manifesterà clinicamente in un individuo. Una comprensione più profonda della storia naturale di MITO e dei biomarcatori associati fornirà invece al medico gli strumenti necessari e una maggiore comprensione che ottimizzerà la cura del paziente. Inoltre, consentirà una maggiore precisione:

• screening dei pazienti e quando applicare i test genomici mitocondriali,
• previsione della gravità e della prognosi della malattia,
• corrispondenza delle presentazioni cliniche ai genotipi,
• monitoraggio dei cambiamenti sintomatici e metabolici per ridurre al minimo/prevenire potenziali crisi,
• utilizzo di adeguati piani di gestione, valutazione della loro efficacia,
• applicazione dei trattamenti mirati disponibili (e sperimentazioni cliniche), e
• applicazione di strategie preventive come le tecniche di donazione mitocondriale.

Raccogliendo i dati clinicamente rilevanti di ciascun paziente con diagnosi genetica, lo studio mapperà e identificherà i fattori che influenzano la malattia, per assistere non solo gli attuali medici NeuRA ma i futuri medici nella gestione dei pazienti MITO. I campioni biologici saranno raccolti per formare la biobanca dell’Australian Mitochondrial Disease Center (AMCD) che faciliterà la ricerca separata e futura per la scoperta di biomarcatori, importanti per la valutazione del coinvolgimento degli organi, della gravità della malattia e delle risposte alle terapie. Con i vantaggi di diagnosi precoci, miglioramento della cura del paziente e dei risultati sanitari e favorendo la scoperta di farmaci/trattamenti.

In questo studio longitudinale, miriamo a definire ulteriormente esistenti e identificare i diversi fenotipi MITO; esaminare possibili associazioni tra eventi specifici nella storia medica del paziente; identificare le correlazioni tra i segni e i sintomi delle presentazioni MITO e la gravità della malattia, gli indicatori prognostici e la sopravvivenza; e creare una biobanca informativa. Uno a cui è possibile accedere per un uso futuro in protocolli approvati eticamente e in cui i campioni biologici possono essere rivalutati per identificare biomarcatori mitocondriali precisi che aiutano una diagnosi MITO più tempestiva o una previsione della progressione della malattia. I sintomi clinici saranno inoltre correlati a fattori ambientali quali farmaci ed esercizio fisico per fornire una migliore comprensione di come i trattamenti, lo stile di vita e gli interventi dietetici influiscono sul decorso clinico del MITO.

Obiettivo generale: eseguire uno studio longitudinale su MITO nell'arco di 10 anni e creare un database clinico per esaminare le possibili associazioni tra caratteristiche cliniche, fenotipi della malattia e progressione della malattia nei partecipanti al MITO e nei relativi controlli. Verranno raccolti vari campioni biologici per formare una "biobanca" che faciliterà la ricerca sui biomarcatori MITO e a cui si potrà accedere utilizzando protocolli approvati dall'etica per la ricerca futura

Risultati del progetto Questo studio costituirà l'archivio della “biobanca” clinica dell'AMDC. I pazienti con MITO e i loro parenti asintomatici (senza rischio genetico) saranno seguiti per almeno 10 anni con la raccolta di campioni biologici per formare una biobanca che faciliterà la ricerca sui biomarcatori MITO. I dati generati possono identificare i fattori scatenanti dei sintomi clinici e le associazioni tra parametri clinici e ambientali. Futuri studi di ricerca che utilizzano protocolli approvati dall’etica per accedere ai campioni biologici nella biobanca faciliteranno la ricerca sui biomarcatori MITO che consentirebbero una diagnosi precoce del MITO, identificare il coinvolgimento degli organi, monitorare la progressione della malattia per aiutare con la prognosi e migliorare la gestione della malattia.