Přirozená historie mitochondriálních nemocí

Primární mitochondriální onemocnění (MITO) je závažný a vysilující stav, často multisystémový a vyžaduje celoživotní sledování a léčbu symptomů, aby se snížilo riziko život ohrožujících epizod, metabolických krizí nebo akutních onemocnění. I když je vzácné, MITO je nejběžnější skupinou dědičných metabolických onemocnění a je spojeno s abnormalitami mitochondriálního dýchacího řetězce, který provádí oxidativní fosforylaci za vzniku ATP (Gorman et al. 2016).

U dospělých je MITO často progresivní multisystémová porucha s častým, dlouhodobým sledováním a zvládáním symptomů, které je nutné ke snížení rizika akutního onemocnění a/nebo jiných život ohrožujících epizod a metabolických krizí.

Vzhledem k tomu, že mutace mtDNA jsou typicky přenášeny mateřskou linií, otcovsky příbuzní členové rodiny nejsou ohroženi a budou představovat asymptomatické kontroly. Ve sporadických případech, jako je chronická progresivní externí oftalmoplegie (CPEO), které jsou typicky způsobeny sporadickými delecemi mtDNA, rodinní příslušníci nejsou vystaveni riziku, že budou nositeli poruchy, a tak mohou působit jako kontrola členů rodiny. Podobně ti členové rodiny účastníků s mutací jaderné DNA, jako je autozomálně dominantní mitochondriální onemocnění (např. gen OPA1), a kteří nenesou postižený gen, jsou také vhodnými asymptomatickými kontrolami.

Tato studie založí klinický registr AMDC v NeuRA. Pacienti s potvrzeným MITO (přítomnost patogenních jaderných nebo mitochondriálních variant/delece DNA) a kontrolní účastníci, kteří mohou zahrnovat: biologické příbuzné účastníků MITO bez klinického onemocnění a bez genetického rizika; účastníci s klinicky potvrzenou non-MITO neurologickou poruchou nebo zdravými kontrolami odpovídajícími věku a pohlaví byli sledováni po dobu alespoň 120 měsíců (10) let.

Údaje ze studie budou zahrnovat podrobnou lékařskou a sociální anamnézu, shrnutí klinického obrazu a klinické sociální anamnézy shromážděné prostřednictvím deníků nebo klinického hodnocení; nálezy neurologického vyšetření; výsledky vyšetření prováděných jako standardní péče, včetně laboratorních nálezů prostřednictvím krevních testů, zobrazovacích studií, srdečních vyšetření, gastrointestinálních tranzitních studií, neurofyziologických studií a analýzy archivovaných svalových a/nebo kožních biopsií.

Jedinci jakéhokoli věku s potvrzeným MITO, které vyžaduje přítomnost patogenních jaderných nebo mitochondriálních variant/delece DNA. Účastníci kontroly (100) mohou spadat do jedné ze tří kategorií: asymptomatičtí příbuzní pacientů s potvrzenou MITO (ti bez genetického rizika); pacienti s klinicky potvrzenými non-MITO neurologickými poruchami; nebo zdravé kontroly odpovídající věku a pohlaví.

Pokud nejsou prokázány genetické mutace, lze MITO diagnostikovat pomocí klinických diagnostických kritérií, včetně Walkerových kritérií nebo Nijmegenských kritérií (systém hodnocení kritérií konsenzuálního mitochondriálního onemocnění).

Všichni pacienti musí souhlasit s účastí v klinickém registru Australian Mitochondrial Disease Center (AMDC) a darovat minimálně vzorek krve pro potenciální biobanku pro odběr a uchování biologických vzorků pro budoucí použití.

Celkově lze říci, že jednotlivé průběhy onemocnění u MITO se pohybují od pomalého k rychlejšímu progresivnímu poklesu až po postupné zhoršování, které lze často připsat metabolickým událostem, což vede k potenciálně smrtelnému onemocnění. Aby se tyto již tak obrovské diagnostické a prognostické výzvy ještě více zkomplikovaly, předpokládá se, že vnější nebo environmentální faktory, jako jsou toxiny, záněty, výživa, mikrobiom a přirozený proces stárnutí, budou dále ovlivňovat nástup, postižení orgánů, závažnost a progresi onemocnění. nemoc, i když je to špatně pochopeno.

MITO je značně heterogenní onemocnění a genetická diagnóza nemusí nutně ani komplexně informovat lékaře o tom, jak se onemocnění u jedince klinicky projeví. Hlubší pochopení přirozené historie MITO a souvisejících biomarkerů místo toho poskytne klinickému lékaři potřebné nástroje a lepší porozumění, které optimalizuje péči o pacienta. Navíc to umožní přesnější:

• screening pacientů a kdy aplikovat mitochondriální genomické testování,
• predikce závažnosti a prognózy onemocnění,
• porovnání klinických projevů s genotypy,
• monitorování symptomatických a metabolických změn za účelem minimalizace/prevence potenciálních krizí,
• využití vhodných plánů managementu jejich hodnocení účinnosti,
• aplikace dostupných cílených léčebných postupů (a klinických studií) a
• aplikace preventivních strategií, jako jsou techniky mitochondriálního dárcovství.

Shromážděním klinicky relevantních dat každého geneticky diagnostikovaného pacienta bude studie mapovat a identifikovat faktory, které ovlivňují onemocnění, aby pomohla nejen současným lékařům NeuRA, ale i budoucím lékařům při léčbě pacientů s MITO. Biovzorky budou shromažďovány za účelem vytvoření biobanky Australian Mitochondrial Disease Center (AMCD), která usnadní samostatný a budoucí výzkum objevů biomarkerů, důležitých pro posouzení postižení orgánů, závažnosti onemocnění a reakcí na terapie. Díky výhodám dřívějších diagnóz, lepší péči o pacienty a zdravotním výsledkům a pomoci při objevování léků/léčby.

V této longitudinální studii se snažíme dále definovat existující a identifikovat různé MITO fenotypy; zkoumat možné souvislosti mezi konkrétními událostmi v anamnéze pacienta; identifikovat korelace mezi příznaky a symptomy MITO prezentací a závažností onemocnění, prognostickými indikátory a přežitím; a vytvořit informativní biobanku. Takový, který je přístupný pro budoucí použití v eticky schválených protokolech a kde lze biovzorky přehodnotit za účelem identifikace přesných mitochondriálních biomarkerů, které napomáhají včasnější MITO diagnostice nebo predikci progrese onemocnění. Klinické symptomy budou také korelovány s faktory prostředí, jako jsou léky a fyzické cvičení, aby bylo možné lépe porozumět tomu, jak léčba, životní styl a dietní intervence ovlivňují klinický průběh MITO.

Celkový cíl: Provést longitudinální studii MITO po dobu 10 let a vytvořit klinickou databázi pro zkoumání možných souvislostí mezi klinickými rysy, fenotypy onemocnění a progresí onemocnění u účastníků MITO a příslušných kontrol. Budou shromážděny různé biovzorky, aby se vytvořila „biobanka“, která usnadní výzkum biomarkerů MITO a ke které bude možné přistupovat pomocí eticky schválených protokolů pro budoucí výzkum

Výsledky projektu Tato studie založí úložiště AMDC Clinical 'Biobank'. Pacienti s MITO a jejich asymptomatičtí příbuzní (bez genetického rizika) budou sledováni po dobu nejméně 10 let s odběrem biovzorků za účelem vytvoření Biobanky, která usnadní výzkum biomarkerů MITO. Vygenerovaná data mohou identifikovat spouštěče klinických příznaků a souvislosti mezi klinickými a environmentálními parametry. Budoucí výzkumné studie využívající eticky schválené protokoly pro přístup k biovzorkům v biobance usnadní výzkum biomarkerů MITO, který by umožnil dřívější diagnostiku MITO, identifikoval postižení orgánů, sledoval progresi onemocnění, což by pomohlo s prognózou a zlepšilo management onemocnění.