De natuurlijke geschiedenis van mitochondriale ziekten

Primaire mitochondriale ziekte (MITO) is een ernstige en invaliderende aandoening, die vaak multisystemisch is en levenslange monitoring en behandeling van de symptomen vereist om het risico op levensbedreigende episoden, metabole crises of acute ziekten te verminderen. Hoewel zeldzaam, is MITO de meest voorkomende groep erfelijke stofwisselingsziekten en wordt geassocieerd met afwijkingen van de mitochondriale ademhalingsketen, die oxidatieve fosforylatie uitvoert om ATP te produceren (Gorman et al. 2016).

Bij volwassenen is MITO vaak een progressieve multisysteemstoornis, waarbij frequente, langdurige monitoring en symptoombeheersing nodig zijn om het risico op een acute ziekte en/of andere levensbedreigende episoden en metabolische crises te verminderen.

Aangezien mtDNA-mutaties doorgaans via de moederlijn worden overgedragen, lopen vaderlijk verwante familieleden geen risico en vormen zij asymptomatische controles. In sporadische gevallen, zoals chronische progressieve externe oftalmoplegie (CPEO), die doorgaans worden veroorzaakt door sporadische mtDNA-deleties, lopen familieleden geen risico de stoornis te dragen en kunnen ze dus fungeren als controlegroep voor familieleden. Op dezelfde manier zijn de familieleden van deelnemers met een nucleaire DNA-mutatie, zoals autosomaal dominante mitochondriale ziekte (bijv. OPA1-gen), en die het aangetaste gen niet dragen, ook geschikte asymptomatische controles.

Deze studie zal het AMDC Clinical Registry bij NeuRA opzetten. Patiënten met bevestigde MITO (de aanwezigheid van pathogene nucleaire of mitochondriale DNA-varianten/deletie) en controledeelnemers, waaronder: biologische familieleden van MITO-deelnemers zonder klinische ziekte en zonder genetisch risico; deelnemers met een klinisch bevestigde niet-MITO neurologische aandoening of gezonde controlepersonen die qua leeftijd en geslacht overeenkomen, werden gedurende ten minste 120 maanden (10) jaar gevolgd.

Studiegegevens omvatten gedetailleerde medische en sociale geschiedenis, samenvatting van de klinische presentatie en klinische sociale geschiedenis verzameld via dagboeken of bij klinische beoordeling; neurologische onderzoeksresultaten; resultaten van onderzoeken die worden uitgevoerd als standaardzorg, inclusief laboratoriumbevindingen via bloedtesten, beeldvormende onderzoeken, hartonderzoeken, onderzoeken naar de gastro-intestinale transit, neurofysiologische onderzoeken en analyse van gearchiveerde spier- en/of huidbiopten.

Individuen van elke leeftijd met bevestigde MITO waarvoor de aanwezigheid van pathogene nucleaire of mitochondriale DNA-varianten/deletie vereist is. Controledeelnemers (100) kunnen in een van de drie categorieën vallen: asymptomatische familieleden van bevestigde MITO-patiënten (degenen zonder genetisch risico); patiënten met klinisch bevestigde niet-MITO-neurologische aandoeningen; of op leeftijd en geslacht afgestemde gezonde controles.

Als er geen genetische mutaties worden aangetoond, kan MITO worden gediagnosticeerd met behulp van klinische diagnostische criteria, waaronder de Walker Criteria, of de Nijmegen-criteria (consensus-scoresysteem voor mitochondriale ziektecriteria).

Alle patiënten moeten ermee instemmen deel te nemen aan de klinische registratie van het Australian Mitochondrial Disease Center (AMDC) en minimaal een bloedmonster te doneren voor de toekomstige biobank voor de verzameling en opslag van biologische monsters voor toekomstig gebruik.

Over het geheel genomen variëren de individuele ziekteverlopen bij MITO van langzame tot snellere progressieve achteruitgang, tot stapsgewijze verslechtering, vaak toe te schrijven aan metabole gebeurtenissen, wat uiteindelijk kan uitmonden in een potentieel fatale ziekte. Om deze toch al immense diagnostische en prognostische uitdagingen nog ingewikkelder te maken, wordt nu gepostuleerd dat externe en omgevingsfactoren zoals toxines, ontstekingen, voeding, het microbioom en het natuurlijke verouderingsproces bovendien het ontstaan, de betrokkenheid van organen, de ernst en de progressie van de ziekte kunnen beïnvloeden. ziekte, hoewel dit slecht wordt begrepen.

MITO is een enorm heterogene ziekte, en een genetische diagnose informeert de arts niet noodzakelijkerwijs noch volledig hoe de ziekte zich klinisch bij een individu zal manifesteren. Een dieper begrip van de natuurlijke historie van MITO en de bijbehorende biomarkers zal de arts in plaats daarvan voorzien van de noodzakelijke hulpmiddelen en een beter begrip dat de patiëntenzorg optimaliseert. Bovendien zorgt het voor nauwkeuriger:

• screening van patiënten en wanneer mitochondriale genomische tests moeten worden toegepast,
• voorspelling van de ernst en prognose van de ziekte,
• matching van klinische presentaties met genotypen,
• monitoring van symptomatische en metabolische veranderingen om potentiële crises te minimaliseren/voorkomen,
• gebruik van geschikte beheerplannen, hun beoordeling van de effectiviteit,
• toepassing van beschikbare gerichte behandelingen (en klinische onderzoeken), en
• toepassing van preventieve strategieën zoals mitochondriale donatietechnieken.

Door de klinisch relevante gegevens van elke genetisch gediagnosticeerde patiënt te verzamelen, zal het onderzoek factoren die de ziekte beïnvloeden in kaart brengen en identificeren, om niet alleen de huidige NeuRA-artsen maar ook toekomstige artsen te helpen bij de behandeling van MITO-patiënten. Er zullen biospecimens worden verzameld om de biobank van het Australian Mitochondrial Disease Centre (AMCD) te vormen, die afzonderlijk en toekomstig onderzoek naar de ontdekking van biomarkers zal faciliteren, wat belangrijk is voor de beoordeling van de betrokkenheid van organen, de ernst van de ziekte en de reacties op therapieën. Met de voordelen van eerdere diagnoses, verbeterde patiëntenzorg en gezondheidsresultaten, en hulp bij het ontdekken van medicijnen en behandelingen.

In deze longitudinale studie willen we de bestaande MITO-fenotypes verder definiëren en identificeren; mogelijke associaties onderzoeken tussen specifieke gebeurtenissen in de medische geschiedenis van de patiënt; correlaties identificeren tussen de tekenen en symptomen van MITO-presentaties en de ernst van de ziekte, prognostische indicatoren en overleving; en creëer een informatieve biobank. Een die toegankelijk is voor toekomstig gebruik in ethisch goedgekeurde protocollen, en waar biospecimens opnieuw kunnen worden beoordeeld om precieze mitochondriale biomarkers te identificeren die een tijdige MITO-diagnose of voorspelling van ziekteprogressie ondersteunen. Klinische symptomen zullen ook worden gecorreleerd met omgevingsfactoren zoals medicijnen en lichaamsbeweging om een ​​beter inzicht te verschaffen in de manier waarop behandelingen, levensstijl en dieetinterventies het klinische beloop van MITO beïnvloeden.

Algemeen doel: Het uitvoeren van een longitudinaal onderzoek naar MITO over een periode van 10 jaar en het creëren van een klinische database om mogelijke associaties tussen klinische kenmerken, ziektefenotypes en ziekteprogressie bij MITO-deelnemers en relevante controles te onderzoeken. Er zullen verschillende biospecimens worden verzameld om een ​​'biobank' te vormen die MITO-biomarkeronderzoek zal vergemakkelijken en die toegankelijk is met behulp van ethisch goedgekeurde protocollen voor toekomstig onderzoek

Projectresultaten Deze studie zal de AMDC Clinical 'Biobank' repository opzetten. Patiënten met MITO en hun asymptomatische familieleden (zonder genetisch risico) zullen gedurende minimaal 10 jaar gevolgd worden met biospecimenverzameling om een ​​Biobank te vormen die MITO-biomarkeronderzoek zal faciliteren. De gegenereerde gegevens kunnen triggers van klinische symptomen en associaties tussen klinische en omgevingsparameters identificeren. Toekomstige onderzoeksstudies waarbij gebruik wordt gemaakt van ethisch goedgekeurde protocollen om toegang te krijgen tot biospecimens in de biobank zullen MITO-biomarkeronderzoek vergemakkelijken dat een eerdere diagnose van MITO mogelijk maakt, de betrokkenheid van organen identificeert, de ziekteprogressie volgt om te helpen bij de prognose en het ziektebeheer te verbeteren.