Mitokondrioiden sairauksien luonnonhistoria

Primaarinen mitokondriaalinen sairaus (MITO) on vakava ja heikentävä tila, joka on usein monisysteeminen ja vaatii oireiden elinikäistä seurantaa ja hoitoa hengenvaarallisten jaksojen, aineenvaihduntakriisien tai akuutin sairauden riskin vähentämiseksi. Vaikka MITO on harvinainen, se on yleisin perinnöllisten aineenvaihduntasairauksien ryhmä, ja siihen liittyy poikkeavuuksia mitokondrioiden hengitysketjussa, joka suorittaa oksidatiivisen fosforylaation tuottaakseen ATP:tä (Gorman et al. 2016).

Aikuisilla MITO on usein etenevä monijärjestelmäsairaus, jonka säännöllistä, pitkäaikaista seurantaa ja oireiden hallintaa tarvitaan akuutin sairauden ja/tai muiden henkeä uhkaavien jaksojen ja aineenvaihduntakriisien riskin vähentämiseksi.

Koska mtDNA-mutaatiot välittyvät tyypillisesti äidin linjan kautta, isän sukulaiset eivät ole vaarassa ja edustavat oireettomia kontrolleja. Satunnaisissa tapauksissa, kuten kroonisessa etenevässä ulkoisessa oftalmoplegiassa (CPEO), jotka tyypillisesti johtuvat satunnaisista mtDNA-deleetioista, perheenjäsenet eivät ole vaarassa kantaa häiriötä, joten he voivat toimia perheenjäsenten kontrolleina. Samoin ne osallistujien perheenjäsenet, joilla on tuman DNA-mutaatio, kuten autosomaalinen dominantti mitokondriaalinen sairaus (esim. OPA1-geeni), ja jotka eivät kanna sairastuvaa geeniä, ovat myös sopivia oireettomia kontrolleja.

Tämä tutkimus perustaa AMDC:n kliinisen rekisterin NeuRA:han. Potilaat, joilla on vahvistettu MITO (patogeenisten tuma- tai mitokondrioiden DNA-varianttien läsnäolo/deleetio) ja kontrolliosallistujat, joihin voi kuulua: MITO-osallistujien biologiset sukulaiset, joilla ei ole kliinistä sairautta ja joilla ei ole geneettistä riskiä; osallistujia, joilla oli kliinisesti varmistettu ei-MITO-neurologinen häiriö tai ikä ja sukupuoleen sopivat terveet kontrollit, joita seurattiin vähintään 120 kuukauden (10) vuoden ajan.

Tutkimustiedot sisältävät yksityiskohtaisen lääketieteellisen ja sosiaalisen historian, kliinisen esityksen yhteenvedon ja kliinisen sosiaalisen historian, joka on kerätty päiväkirjoista tai kliinisestä katsauksesta; neurologisen tutkimuksen löydökset; hoidon vakiona suoritettujen tutkimusten tulokset, mukaan lukien laboratoriolöydökset verikokeista, kuvantamistutkimuksista, sydäntutkimuksista, maha-suolikanavan läpikulkututkimuksista, neurofysiologisista tutkimuksista ja arkistoitujen lihas- ja/tai ihobiopsioiden analyysistä.

Minkä tahansa ikäiset henkilöt, joilla on vahvistettu MITO, joka edellyttää patogeenisten tuman tai mitokondrioiden DNA-variantteja/deleetiota. Kontrolliosallistujat (100) voivat jakaa johonkin kolmesta kategoriasta: vahvistettujen MITO-potilaiden oireettomat sukulaiset (ne, joilla ei ole geneettistä riskiä); potilaat, joilla on kliinisesti varmistettu ei-MITO-neurologinen sairaus; tai ikään ja sukupuoleen sopivat terveet kontrollit.

Jos geneettisiä mutaatioita ei osoiteta, MITO voidaan diagnosoida käyttämällä kliinisiä diagnostisia kriteerejä, mukaan lukien Walker-kriteerit tai Nijmegen-kriteerit (konsensusmitokondriaalinen sairauskriteerien pisteytysjärjestelmä).

Kaikkien potilaiden on suostuttava osallistumaan Australian Mitochondrial Disease Centerin (AMDC) kliiniseen rekisteriin ja luovuttamaan vähintään verinäyte tulevaa biopankkia varten biologisten näytteiden keräämistä ja varastointia varten tulevaa käyttöä varten.

Kaiken kaikkiaan yksittäiset sairaudet MITO:ssa vaihtelevat hitaasta nopeampaan etenevään laskuun, asteittaiseen heikkenemiseen, joka usein johtuu aineenvaihduntatapahtumista ja joka voi johtaa mahdollisesti kuolemaan. Näiden jo ennestään valtavien diagnostisten ja ennustehaasteiden vaikeuttamiseksi entisestään ulkoisten tai ympäristötekijöiden, kuten myrkkyjen, tulehduksen, ravinnon, mikrobiomin ja luonnollisen ikääntymisprosessin, oletetaan vaikuttavan lisäksi sairauden alkamiseen, elinten osallistumiseen, vakavuuteen ja etenemiseen. sairaus, vaikka tämä on huonosti ymmärretty.

MITO on äärimmäisen heterogeeninen sairaus, eikä geneettinen diagnoosi välttämättä kerro kliinikolle, miten sairaus kliinisesti ilmenee yksilössä. MITOn luonnonhistorian ja siihen liittyvien biomarkkereiden syvemmä ymmärtäminen antaa sen sijaan kliinikolle tarvittavat työkalut ja paremman ymmärryksen, joka optimoi potilaan hoidon. Lisäksi se mahdollistaa tarkemman:

• potilaiden seulonta ja mitokondrioiden genomitestien soveltamisajankohta,
• sairauden vakavuuden ja ennusteen ennustaminen,
• kliinisten esitysten sovittaminen genotyyppeihin,
• oireiden ja metabolisten muutosten seuranta mahdollisten kriisien minimoimiseksi/estämiseksi,
• asianmukaisten hoitosuunnitelmien käyttö ja niiden tehokkuuden arviointi,
• käytettävissä olevien kohdennettujen hoitojen (ja kliinisten kokeiden) soveltaminen ja
• ennaltaehkäisevien strategioiden, kuten mitokondrioiden luovutustekniikoiden, soveltaminen.

Keräämällä kliinisesti merkityksellisiä tietoja kustakin geneettisesti diagnosoidusta potilaasta tutkimuksessa kartoitetaan ja tunnistetaan tautiin vaikuttavia tekijöitä, jotka auttavat nykyisten NeuRA-kliinikoiden lisäksi myös tulevia kliinikkoja MITO-potilaiden hoidossa. Bionäytteitä kerätään muodostamaan Australian Mitochondrial Disease Center (AMCD) biopankki, joka helpottaa erillistä ja tulevaa biomarkkerien löytötutkimusta, joka on tärkeää elinten osallistumisen, taudin vakavuuden ja hoitovasteiden arvioinnissa. Varhaisempien diagnoosien, parantuneiden potilaiden hoidon ja terveydenhuollon tulosten sekä lääkkeiden/hoidon löytämisen edut.

Tässä pitkittäistutkimuksessa pyrimme edelleen määrittelemään olemassa olevia ja tunnistamaan erilaisia ​​MITO-fenotyyppejä; tutkia mahdollisia yhteyksiä tiettyjen tapahtumien välillä potilaan sairaushistoriassa; tunnistaa korrelaatiot MITO-esittelyjen merkkien ja oireiden sekä taudin vakavuuden, ennusteindikaattoreiden ja eloonjäämisen välillä; ja luo informatiivinen biopankki. Sellainen, jota voidaan käyttää myöhempää käyttöä varten eettisesti hyväksytyissä protokollissa ja jossa bionäytteitä voidaan arvioida uudelleen, jotta voidaan tunnistaa tarkat mitokondriaaliset biomarkkerit, jotka auttavat ajoittamaan MITO-diagnoosia tai ennustamaan taudin etenemistä. Kliiniset oireet korreloidaan myös ympäristötekijöihin, kuten lääkkeisiin ja fyysiseen harjoitteluun, jotta saadaan parempi käsitys siitä, kuinka hoidot, elämäntavat ja ruokavaliotoimenpiteet vaikuttavat MITO:n kliiniseen kulumiseen.

Kokonaistavoite: Suorittaa MITO:n pitkittäinen tutkimus yli 10 vuoden ajan ja luoda kliininen tietokanta mahdollisten yhteyksien tutkimiseksi kliinisten ominaisuuksien, sairauden fenotyyppien ja taudin etenemisen välillä MITO:n osallistujien ja asiaankuuluvien kontrollien välillä. Erilaisia ​​bionäytteitä kerätään "biopankin" muodostamiseksi, joka helpottaa MITO-biomarkkeritutkimusta ja jota voidaan käyttää eettisesti hyväksyttyjen protokollien avulla tulevaa tutkimusta varten.

Hankkeen tulokset Tässä tutkimuksessa perustetaan AMDC Clinical "Biobank" -tietovarasto. MITO-potilaita ja heidän oireettomia sukulaisiaan (ilman geneettistä riskiä) seurataan vähintään 10 vuoden ajan bionäytekeräyksellä biopankin muodostamiseksi, joka helpottaa MITO-biomarkkeritutkimusta. Luodut tiedot voivat tunnistaa kliinisten oireiden laukaisevia tekijöitä ja kliinisten ja ympäristöparametrien välisiä yhteyksiä. Tulevat tutkimukset, joissa käytetään eettisesti hyväksyttyjä protokollia bionäytteiden saamiseksi biopankissa, helpottavat MITO-biomarkkeritutkimusta, joka mahdollistaa MITO:n varhaisemman diagnosoinnin, tunnistaa elinten osallistumisen, seurata taudin etenemistä ennustamisen helpottamiseksi ja parantaa sairauden hallintaa.