L'histoire naturelle des maladies mitochondriales

La maladie mitochondriale primaire (MITO) est une maladie grave et débilitante, souvent multisystémique et nécessitant une surveillance et un traitement des symptômes tout au long de la vie afin de réduire le risque d'épisodes potentiellement mortels, de crises métaboliques ou de maladie aiguë. Bien que rare, la MITO constitue le groupe de maladies métaboliques héréditaires le plus courant et est associée à des anomalies de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui effectue une phosphorylation oxydative pour produire de l'ATP (Gorman et al. 2016).

Chez l'adulte, la MITO est souvent un trouble multisystémique progressif, nécessitant une surveillance fréquente et à long terme et une gestion des symptômes nécessaires pour réduire le risque de maladie aiguë et/ou d'autres épisodes et crises métaboliques potentiellement mortelles.

Étant donné que les mutations de l’ADNmt sont généralement transmises par la lignée maternelle, les membres de la famille paternellement apparentés ne courent aucun risque et représenteront des témoins asymptomatiques. Dans les cas sporadiques tels que l'ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO) qui sont généralement provoqués par des délétions sporadiques de l'ADNmt, les membres de la famille ne risquent pas d'être porteurs de la maladie et peuvent donc agir comme membres de contrôle de la famille. De même, les membres de la famille des participants présentant une mutation de l'ADN nucléaire telle qu'une maladie mitochondriale autosomique dominante (par exemple, le gène OPA1) et qui ne sont pas porteurs du gène affecté constituent également des témoins asymptomatiques appropriés.

Cette étude établira le registre clinique AMDC à NeuRA. Patients avec MITO confirmé (présence de variantes/délétions pathogènes de l'ADN nucléaire ou mitochondrial) et participants témoins pouvant inclure : des parents biologiques des participants MITO sans maladie clinique et sans risque génétique ; participants présentant un trouble neurologique non-MITO cliniquement confirmé ou des témoins sains d'âge et de même sexe suivis pendant au moins 120 mois (10) ans.

Les données de l'étude comprendront des antécédents médicaux et sociaux détaillés, un résumé de la présentation clinique et des antécédents sociaux cliniques recueillis au moyen de journaux ou lors d'un examen clinique ; résultats de l'examen neurologique ; les résultats des examens effectués dans le cadre des soins standard, y compris les résultats de laboratoire issus d'analyses sanguines, d'études d'imagerie, d'examens cardiaques, d'études du transit gastro-intestinal, d'études neurophysiologiques et d'analyses de biopsies musculaires et/ou cutanées archivées.

Individus de tout âge atteints d'une MITO confirmée qui nécessite la présence de variantes/délétions pathogènes de l'ADN nucléaire ou mitochondrial. Les participants témoins (100) peuvent appartenir à l'une des trois catégories suivantes : parents asymptomatiques de patients confirmés MITO (ceux sans risque génétique) ; les patients présentant des troubles neurologiques non-MITO cliniquement confirmés ; ou des contrôles sains correspondant à l'âge et au sexe.

Si des mutations génétiques ne sont pas démontrées, la MITO peut être diagnostiquée à l'aide de critères de diagnostic clinique, notamment les critères de Walker ou les critères de Nimègue (système de notation consensuel des critères de maladie mitochondriale).

Tous les patients doivent accepter de participer au registre clinique de l'Australian Mitochondrial Disease Center (AMDC) et de faire don, au minimum d'un échantillon de sang, à la biobanque prospective pour la collecte et le stockage d'échantillons biologiques pour une utilisation future.

Dans l’ensemble, l’évolution de la maladie dans MITO va d’un déclin progressif lent à plus rapide, jusqu’à une détérioration progressive souvent imputable à des événements métaboliques, aboutissant à une maladie potentiellement mortelle. Pour compliquer davantage ces défis diagnostiques et pronostiques déjà immenses, des facteurs externes ou environnementaux tels que les toxines, l'inflammation, la nutrition, le microbiome et le processus naturel de vieillissement sont désormais postulés pour influencer davantage l'apparition, l'implication des organes, la gravité et la progression de maladie, même si celle-ci est mal comprise.

MITO est une maladie très hétérogène, et un diagnostic génétique n'informe pas nécessairement ni de manière exhaustive le clinicien sur la façon dont la maladie se manifestera cliniquement chez un individu. Une compréhension plus approfondie de l'histoire naturelle de MITO et de ses biomarqueurs associés fournira au clinicien les outils nécessaires et une meilleure compréhension qui optimise les soins aux patients. De plus, cela permettra d’obtenir des informations plus précises :

• dépistage des patients et quand appliquer les tests génomiques mitochondriaux,
• prédiction de la gravité et du pronostic de la maladie,
• adéquation des présentations cliniques aux génotypes,
• surveillance des changements symptomatiques et métaboliques pour minimiser/prévenir les crises potentielles,
• utilisation de plans de gestion appropriés leur évaluation de leur efficacité,
• application des traitements ciblés disponibles (et essais cliniques), et
• application de stratégies préventives telles que les techniques de don de mitochondries.

En collectant les données cliniquement pertinentes de chaque patient génétiquement diagnostiqué, l'étude cartographiera et identifiera les facteurs qui influencent la maladie, pour aider non seulement les cliniciens NeuRA actuels mais aussi les futurs cliniciens dans la gestion des patients MITO. Des échantillons biologiques seront collectés pour former la biobanque du Australian Mitochondrial Disease Center (AMCD) qui facilitera la recherche distincte et future sur la découverte de biomarqueurs, importante pour l'évaluation de l'implication des organes, de la gravité de la maladie et des réponses aux thérapies. Avec les avantages de diagnostics plus précoces, d’améliorations des soins aux patients et des résultats de santé, et d’une aide à la découverte de médicaments/traitements.

Dans cette étude longitudinale, nous visons à définir davantage les différents phénotypes MITO existants et à les identifier ; examiner les associations possibles entre des événements spécifiques dans les antécédents médicaux du patient ; identifier les corrélations entre les signes et symptômes des présentations de MITO et la gravité de la maladie, les indicateurs pronostiques et la survie ; et créer une biobanque informative. Celui qui peut être consulté pour une utilisation future dans des protocoles approuvés éthiquement et où les échantillons biologiques peuvent être réévalués pour identifier des biomarqueurs mitochondriaux précis qui facilitent un diagnostic MITO plus rapide ou une prédiction de la progression de la maladie. Les symptômes cliniques seront également corrélés à des facteurs environnementaux tels que les médicaments et l'exercice physique pour mieux comprendre comment les traitements, le mode de vie et les interventions diététiques ont un impact sur l'évolution clinique du MITO.

Objectif global : réaliser une étude longitudinale du MITO sur 10 ans et créer une base de données clinique pour examiner les associations possibles entre les caractéristiques cliniques, les phénotypes de la maladie et la progression de la maladie chez les participants au MITO et les contrôles pertinents. Divers échantillons biologiques seront collectés pour former une « biobanque » qui facilitera la recherche sur les biomarqueurs MITO et accessible à l'aide de protocoles approuvés par l'éthique pour les recherches futures.

Résultats du projet Cette étude établira le référentiel AMDC Clinical « Biobank ». Les patients atteints de MITO et leurs proches asymptomatiques (sans risque génétique) seront suivis pendant au moins 10 ans avec une collecte d'échantillons biologiques pour former une biobanque qui facilitera la recherche sur les biomarqueurs MITO. Les données générées peuvent identifier des déclencheurs de symptômes cliniques et des associations entre des paramètres cliniques et environnementaux. Les futures études de recherche utilisant des protocoles approuvés par l'éthique pour accéder aux échantillons biologiques de la biobanque faciliteront la recherche sur les biomarqueurs MITO qui permettrait un diagnostic plus précoce du MITO, identifierait l'implication d'un organe, suivrait la progression de la maladie pour faciliter le pronostic et améliorer la gestion de la maladie.