Mitokondriella sjukdomars naturhistoria

Primär mitokondriell sjukdom (MITO) är ett allvarligt och försvagande tillstånd, ofta multisystemiskt och som kräver livslång övervakning och behandling av symtom för att minska risken för livshotande episoder, metabola kriser eller akuta sjukdomar. Även om det är sällsynt är MITO den vanligaste gruppen av ärftliga metabola sjukdomar och är förknippad med abnormiteter i den mitokondriella andningskedjan, som utför oxidativ fosforylering för att producera ATP (Gorman et al. 2016).

Hos vuxna är MITO ofta en progressiv multisystemstörning, med frekvent, långvarig övervakning och symtomhantering som krävs för att minska risken för en akut sjukdom och/eller andra livshotande episoder och metabola kriser

Med tanke på att mtDNA-mutationer vanligtvis överförs genom moderlinjen, är faderliga familjemedlemmar inte i riskzonen och kommer att representera asymtomatiska kontroller. I sporadiska fall som kronisk progressiv extern oftalmoplegi (CPEO) som vanligtvis orsakas av sporadiska mtDNA-deletioner, löper familjemedlemmar inte risken att bära på sjukdomen och kan därför fungera som familjemedlemskontroller. På liknande sätt är de familjemedlemmar till deltagare med en nukleär DNA-mutation såsom autosomal dominant mitokondriell sjukdom (t.ex. OPA1-genen), och som inte bär den påverkade genen, också lämpliga asymtomatiska kontroller.

Denna studie kommer att etablera AMDC Clinical Registry vid NeuRA. Patienter med bekräftad MITO (närvaro av patogena nukleära eller mitokondriella DNA-varianter/deletion) och kontrolldeltagare som kan inkludera: biologiska släktingar till MITO-deltagare utan klinisk sjukdom och ingen genetisk risk; deltagare med en kliniskt bekräftad icke-MITO neurologisk störning eller ålder och könsmatchade friska kontroller följdes under minst 120 månader (10) år.

Studiedata kommer att inkludera detaljerad medicinsk och social historia, sammanfattning av klinisk presentation och klinisk social historia insamlad genom dagböcker eller klinisk granskning; neurologiska undersökningsfynd; resultat av undersökningar utförda som standardvård, inklusive laboratoriefynd genom blodprover, bildundersökningar, hjärtundersökningar, gastrointestinala transitstudier, neurofysiologiska studier och analys av arkiverade muskel- och/eller hudbiopsier.

Individer i alla åldrar med bekräftad MITO som kräver närvaro av patogena nukleära eller mitokondriella DNA-varianter/deletion. Kontrolldeltagare (100) kan delas in i en av tre kategorier: asymtomatiska släktingar till bekräftade MITO-patienter (de utan genetisk risk); patienter med kliniskt bekräftade neurologiska störningar som inte är MITO; eller ålders- och könsmatchade friska kontroller.

Om genetiska mutationer inte påvisas kan MITO diagnostiseras med hjälp av kliniska diagnostiska kriterier, inklusive Walker Criteria, eller Nijmegen-kriterierna (konsensuskriterier för mitokondriella sjukdomskriterier).

Alla patienter måste gå med på att delta i Australian Mitochondrial Disease Center (AMDC) Clinical Registry och donera, åtminstone ett blodprov, till den blivande biobanken för insamling och lagring av biologiska prover för framtida bruk.

Sammantaget sträcker sig individuella sjukdomsförlopp i MITO från långsam till snabbare progressiv nedgång, till stegvis försämring som ofta kan tillskrivas metabola händelser, vilket kan leda till en potentiellt dödlig sjukdom. För att ytterligare komplicera dessa redan enorma diagnostiska och prognostiska utmaningar, postuleras nu externa eller miljömässiga faktorer såsom toxiner, inflammation, näring, mikrobiomet och den naturliga åldrandeprocessen att de ytterligare påverkar uppkomsten, organinblandning, svårighetsgrad och progression av sjukdom, även om detta är dåligt förstått.

MITO är en mycket heterogen sjukdom, och en genetisk diagnos informerar inte nödvändigtvis eller heltäckande läkaren om hur sjukdomen kommer att manifestera sig kliniskt hos en individ. En djupare förståelse för MITO:s naturhistoria och dess tillhörande biomarkörer kommer istället att ge klinikern de nödvändiga verktygen och en större förståelse som optimerar patientvården. Dessutom kommer det att möjliggöra mer exakt:

• screening av patienter och när man ska tillämpa mitokondriell genomisk testning,
• förutsägelse av sjukdomens svårighetsgrad och prognos,
• matchning av kliniska presentationer till genotyper,
• övervakning av symtomatiska och metabola förändringar för att minimera/förebygga potentiella kriser,
• användning av lämpliga förvaltningsplaner deras effektivitetsbedömning,
• tillämpning av tillgängliga riktade behandlingar (och kliniska prövningar), och
• tillämpning av förebyggande strategier såsom mitokondriedonationstekniker.

Genom att samla in kliniskt relevanta data för varje genetiskt diagnostiserad patient kommer studien att kartlägga och identifiera faktorer som påverkar sjukdomen, för att hjälpa inte bara nuvarande NeuRA-kliniker utan framtida kliniker i hanteringen av MITO-patienter. Bioprover kommer att samlas in för att bilda biobanken Australian Mitochondrial Disease Center (AMCD) som kommer att underlätta separat och framtida biomarkörupptäcktsforskning, viktig för bedömningen av organinblandning, sjukdomens svårighetsgrad och svar på terapier. Med fördelarna med tidigare diagnoser, förbättrad patientvård och hälsoresultat, och underlättar upptäckten av läkemedel/behandlingar.

I denna longitudinella studie syftar vi till att ytterligare definiera befintliga och identifiera de olika MITO-fenotyperna; undersöka möjliga samband mellan specifika händelser i patientens sjukdomshistoria; identifiera samband mellan tecken och symtom på MITO-presentationer och sjukdomens svårighetsgrad, prognostiska indikatorer och överlevnad; och skapa en informativ biobank. En som kan nås för framtida användning i etiskt godkända protokoll, och där bioprover kan omvärderas för att identifiera exakta mitokondriella biomarkörer som underlättar en mer tidig MITO-diagnos eller förutsägelse av sjukdomsprogression. Kliniska symtom kommer också att korreleras med miljöfaktorer som mediciner och fysisk träning för att ge en förbättrad förståelse för hur behandlingar, livsstil och kostinterventioner påverkar det kliniska förloppet av MITO.

Övergripande mål: Att utföra en longitudinell studie av MITO över 10 år och skapa en klinisk databas för att undersöka möjliga samband mellan kliniska egenskaper, sjukdomsfenotyper och sjukdomsprogression hos MITO-deltagare och relevanta kontroller. Olika bioprover kommer att samlas in för att bilda en "biobank" som kommer att underlätta MITO-biomarkörforskning och som kan nås med etikgodkända protokoll för framtida forskning

Projektresultat Denna studie kommer att etablera AMDC Clinical 'Biobank'-förvaret. Patienter med MITO och deras asymtomatiska släktingar (utan genetisk risk) kommer att följas i minst 10 år med insamling av bioprover för att bilda en biobank som kommer att underlätta MITO-biomarkörforskning. Data som genereras kan identifiera triggers av kliniska symtom och samband mellan kliniska och miljömässiga parametrar. Framtida forskningsstudier som använder etikgodkända protokoll för att komma åt bioprover i biobanken kommer att underlätta MITO-biomarkörforskning som skulle möjliggöra tidigare diagnos av MITO, identifiera organinblandning, spåra sjukdomsprogression för att hjälpa till med prognostisering och förbättra sjukdomshantering.