La historia natural de las enfermedades mitocondriales

La enfermedad mitocondrial primaria (MITO) es una afección grave y debilitante, a menudo multisistémica y que requiere seguimiento y tratamiento de los síntomas durante toda la vida para reducir el riesgo de episodios potencialmente mortales, crisis metabólicas o enfermedades agudas. Aunque es poco común, MITO es el grupo más común de enfermedades metabólicas hereditarias y se asocia con anomalías de la cadena respiratoria mitocondrial, que lleva a cabo la fosforilación oxidativa para producir ATP (Gorman et al. 2016).

En los adultos, MITO es a menudo un trastorno multisistémico progresivo, que requiere monitorización frecuente y a largo plazo y control de los síntomas para reducir el riesgo de una enfermedad aguda y/u otros episodios y crisis metabólicas potencialmente mortales.

Dado que las mutaciones del ADNmt generalmente se transmiten a través de la línea materna, los familiares paternos no están en riesgo y representarán controles asintomáticos. En casos esporádicos, como la oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO, por sus siglas en inglés), que generalmente son causados ​​por deleciones esporádicas de ADNmt, los miembros de la familia no corren riesgo de portar el trastorno y, por lo tanto, pueden actuar como miembros de control de la familia. De manera similar, aquellos familiares de participantes con una mutación del ADN nuclear, como una enfermedad mitocondrial autosómica dominante (p. ej., gen OPA1), y que no portan el gen afectado también son controles asintomáticos adecuados.

Este estudio establecerá el Registro Clínico AMDC en NeuRA. Pacientes con MITO confirmado (la presencia de variantes/deleción patógenas del ADN nuclear o mitocondrial) y participantes de control que pueden incluir: parientes biológicos de los participantes de MITO sin enfermedad clínica ni riesgo genético; participantes con un trastorno neurológico no MITO clínicamente confirmado o controles sanos de la misma edad y sexo seguidos durante al menos 120 meses (10) años.

Los datos del estudio incluirán antecedentes médicos y sociales detallados, un resumen de la presentación clínica y el historial social clínico recopilado a través de diarios o revisiones clínicas; hallazgos del examen neurológico; resultados de investigaciones realizadas como estándar de atención, incluidos hallazgos de laboratorio a través de análisis de sangre, estudios de imágenes, investigaciones cardíacas, estudios de tránsito gastrointestinal, estudios neurofisiológicos y análisis de biopsias musculares y/o cutáneas archivadas.

Individuos de cualquier edad con MITO confirmado que requiere la presencia de variantes/deleción patógenas del ADN nuclear o mitocondrial. Los participantes de control (100) pueden pertenecer a una de tres categorías: familiares asintomáticos de pacientes MITO confirmados (aquellos sin riesgo genético); pacientes con trastornos neurológicos no MITO clínicamente confirmados; o controles sanos emparejados por edad y sexo.

Si no se demuestran mutaciones genéticas, MITO se puede diagnosticar utilizando criterios de diagnóstico clínico, incluidos los criterios de Walker o los criterios de Nijmegen (sistema de puntuación de criterios de consenso sobre enfermedades mitocondriales).

Todos los pacientes deben aceptar participar en el Registro Clínico del Centro Australiano de Enfermedades Mitocondriales (AMDC) y donar, como mínimo, una muestra de sangre, para el posible biobanco para la recolección y almacenamiento de muestras biológicas para uso futuro.

En general, los cursos individuales de la enfermedad en MITO varían desde un declive progresivo lento a más rápido, hasta un deterioro gradual a menudo atribuible a eventos metabólicos, que culmina en una enfermedad potencialmente fatal. Para complicar aún más estos ya inmensos desafíos de diagnóstico y pronóstico, ahora se postula que factores externos o ambientales como las toxinas, la inflamación, la nutrición, el microbioma y el proceso natural de envejecimiento influyen adicionalmente en el inicio, la afectación de los órganos, la gravedad y la progresión de la enfermedad. enfermedad, aunque esto no se comprende bien.

MITO es una enfermedad muy heterogénea y un diagnóstico genético no informa necesariamente ni de forma exhaustiva al médico cómo se manifestará clínicamente la enfermedad en un individuo. En cambio, una comprensión más profunda de la historia natural de MITO y sus biomarcadores asociados proporcionará al médico las herramientas necesarias y una mayor comprensión que optimice la atención al paciente. Además, permitirá obtener con mayor precisión:

• cribado de pacientes y cuándo aplicar pruebas genómicas mitocondriales,
• predicción de la gravedad y el pronóstico de la enfermedad,
• Emparejamiento de presentaciones clínicas con genotipos.
• seguimiento de cambios sintomáticos y metabólicos para minimizar/prevenir posibles crisis,
• utilización de planes de gestión adecuados, evaluación de su eficacia,
• aplicación de tratamientos dirigidos disponibles (y ensayos clínicos), y
• aplicación de estrategias preventivas como las técnicas de donación mitocondrial.

Al recopilar los datos clínicamente relevantes de cada paciente con diagnóstico genético, el estudio mapeará e identificará los factores que influyen en la enfermedad, para ayudar no solo a los médicos actuales de NeuRA sino también a los médicos futuros en el tratamiento de los pacientes con MITO. Se recolectarán bioespecímenes para formar el biobanco del Centro Australiano de Enfermedades Mitocondriales (AMCD) que facilitará investigaciones separadas y futuras sobre el descubrimiento de biomarcadores, importantes para la evaluación de la afectación de órganos, la gravedad de la enfermedad y las respuestas a las terapias. Con los beneficios de diagnósticos más tempranos, mejor atención al paciente y resultados de salud, y ayuda al descubrimiento de fármacos y tratamientos.

En este estudio longitudinal, nuestro objetivo es definir mejor los existentes e identificar los diferentes fenotipos MITO; examinar posibles asociaciones entre eventos específicos en el historial médico del paciente; identificar correlaciones entre los signos y síntomas de las presentaciones de MITO y la gravedad de la enfermedad, los indicadores de pronóstico y la supervivencia; y crear un biobanco informativo. Uno al que se pueda acceder para uso futuro en protocolos aprobados éticamente, y donde se puedan reevaluar bioespecímenes para identificar biomarcadores mitocondriales precisos que ayuden a un diagnóstico MITO más oportuno o a la predicción de la progresión de la enfermedad. Los síntomas clínicos también se correlacionarán con factores ambientales como los medicamentos y el ejercicio físico para proporcionar una mejor comprensión de cómo los tratamientos, el estilo de vida y las intervenciones dietéticas impactan el curso clínico de MITO.

Objetivo general: realizar un estudio longitudinal de MITO durante 10 años y crear una base de datos clínica para examinar posibles asociaciones entre las características clínicas, los fenotipos de la enfermedad y la progresión de la enfermedad en los participantes de MITO y los controles relevantes. Se recolectarán varias muestras biológicas para formar un 'biobanco' que facilitará la investigación de biomarcadores MITO y al que se podrá acceder mediante protocolos aprobados por la ética para futuras investigaciones.

Resultados del proyecto Este estudio establecerá el repositorio clínico 'Biobanco' de AMDC. Los pacientes con MITO y sus familiares asintomáticos (sin riesgo genético) serán seguidos durante al menos 10 años con la recolección de muestras biológicas para formar un Biobanco que facilitará la investigación de biomarcadores MITO. Los datos generados pueden identificar desencadenantes de síntomas clínicos y asociaciones entre parámetros clínicos y ambientales. Los estudios de investigación futuros que utilicen protocolos aprobados por la ética para acceder a muestras biológicas en el biobanco facilitarán la investigación de biomarcadores MITO que permitirían un diagnóstico más temprano de MITO, identificar la afectación de órganos, rastrear la progresión de la enfermedad para ayudar con el pronóstico y mejorar el manejo de la enfermedad.