急性冠症候群の臨床予後に対する細胞免疫、神経内分泌、および炎症因子

はじめに 世界保健機関のデータによると、心血管疾患は世界中で主な死因となっています。 2015 年には 1,800 万人がこの原因で死亡したと推定されており、これは世界中で記録された全死亡者数の 31% に相当します。 これらの死亡の大部分（740万人）は冠状動脈性心疾患によるものでした。 さらに、障害調整生存年（DALY）で定義される疾患の負担が最も高いのは心血管疾患であり、住民10万人あたり4,800 DALYとなっている。

臨床的な観点から見ると、心血管疾患で私たちが懸念しているテーマは、急性冠症候群 (ACS) です。これは、急性心筋虚血と一致する一連の兆候と症状を指します。 これに関連して、数十年にわたり、診断を最適化し、タイムリーな治療を提供するために、ACSは、ST上昇を伴う急性心筋梗塞（STEMI）とST上昇を伴わない急性心筋梗塞（NSTEMI）および不安定狭心症（UA）に分類されてきました。

広範なACSの中で最も重症度の低い形態はUAであり、症状は心筋虚血を示唆していますが、心筋梗塞の生化学的証拠はありません。 もう一方の極端は急性心筋梗塞で、その臨床的定義は、急性心筋虚血の証拠に関連して心臓バイオマーカー（トロポニン）の上昇によって検出される急性心筋損傷の存在に基づいています。 5 つのタイプに分類されますが、今回の研究ではアテローム血栓性冠動脈疾患によって引き起こされるタイプ 1 に焦点を当てています。 このタイプは、多くの場合、アテローム性動脈硬化症プラークの破裂または侵食によって沈殿します。

背景と理論的根拠 長年にわたる徹底的な臨床研究の結果、冠状動脈治療ユニットの創設、抗凝固療法、ベータ遮断薬、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤、抗血小板療法に至るまで、ACSの死亡率と合併症率を低下させる治療法が生み出されてきました。機械的または薬理学的な再灌流。 しかし、近年、冠状動脈疾患に対する病態生理学的アプローチにおいて質的な飛躍を遂げ、治療における新たなパラダイムを生み出すことができていない。 したがって、ACSの文脈における炎症、免疫応答、免疫血栓症、ストレス応答などのテーマに対処する、新たな地平、新たな病態生理学的仮説を模索することが不可欠である。

炎症とストレスがACS発症の危険因子であることは否定できません。 さらに、ACS は急性炎症反応とストレス反応の両方を引き起こし、コルチゾールは後者の主なエフェクターの 1 つであり、抗炎症作用を持っています。 しかし、ACS の文脈における炎症とストレスの間のこの興味深い対話を支配するメカニズムについては、現時点では深い理解が不足しています。 一部の著者は、ACS患者の炎症の程度がより悪い結果と関連していると述べています。 最近、私たちはこの不良転帰が血漿コルチゾールレベルに関連していることを説明しました。

ストレスは免疫系に複雑な影響を及ぼし、自然免疫と適応免疫の両方に影響を与えることがわかっています。 グルココルチコイドとカテコールアミンは、ストレス反応の急性期において、白血球の輸送および/または機能に影響を及ぼし（好中球の境界分離）、TH1（細胞性免疫）反応からTH2（液性免疫）反応への全身的な移行を誘発する可能性があります。 さらに、急性ストレスは、IL-6、IL-1b、C 反応性タンパク質 (CRP) などの循環炎症誘発性サイトカイン レベルを増加させる可能性があります。

ストレス応答エフェクターと免疫系の間のこの双方向の相互作用は、炎症誘発性サイトカインが中枢神経系、末梢神経系、視床下部、下垂体、副腎などの複数のレベルでストレス系を刺激し、グルココルチコイドのレベルを上昇させることから明らかです。

文献は、ACS における白血球指数の有用性を幅広く支持しています。 最も広く使用されているものの 1 つは、好中球対リンパ球比 (NLR) です。NLR は、臨床症状や冠状動脈病変の重症度との関連性、および入院中および退院後のイベントを予測する能力と実証されています。 しかし、この指数の根底にあるメカニズムを確実に説明する研究は不足しています。

外因性グルココルチコイドが辺縁プールを補充することにより一過性の好中球増加症を引き起こし、アポトーシスを介してリンパ球減少症を引き起こす可能性があることがわかっています。 最近、一過性免疫抑制に関連する重篤な急性ストレス事象に関連するリンパ球減少症を説明できる他のメカニズムが提案されているが、証拠は乏しい。 同様に、限定的ではありますが、重度の急性疾患の予後マーカーとしての好酸球減少症に関する興味深い情報があり、脳卒中、敗血症、およびACSにおけるその有用性に関する研究が発表されています。 外因性グルココルチコイド投与が好酸球減少症を誘発する可能性があることはわかっており、アポトーシスはその原因のメカニズムの 1 つとして提案されています。そのため、コルチコステロイドは、これらの細胞が主な役割を果たす自己免疫疾患およびアレルギー疾患の第一選択治療の一部となっています。

現在のところ、これらの細胞性免疫成分の挙動とACSの状況におけるストレスおよび炎症反応マーカーとの関連を実証するヒトでの研究は不足している。

研究の目的と仮説 仮説: ACS では、臨床事象の予測因子である細胞性免疫成分の変化に関連して、コルチゾールレベル (ストレス応答の発現として) と CRP (炎症反応の発現として) が増加します。 。

目的:

白血球、好中球、リンパ球、好酸球の数と、ACS 患者の臨床症状との関連について説明します。

ACS 患者における白血球、好中球、リンパ球、好酸球の数と心不全の存在との関連について説明します。

白血球、好中球、リンパ球、好酸球の数と、ACS 患者の入院中の臨床事象との関連について説明します。

ACS 患者の白血球、好中球、リンパ球、好酸球の数と、退院後の臨床事象との関連について説明します。

ACS における組織損傷の発現として、白血球、好中球、リンパ球、および好酸球の数を、高感度トロポニン、CPK、および CPK-MB の最大レベルと相関させます。

ACSにおけるストレス反応のマーカーとして、白血球、好中球、リンパ球、好酸球の数を総血清コルチゾールレベルと相関させます。

ACS における炎症のマーカーとして、白血球、好中球、リンパ球、好酸球の数を CRP レベルと相関させます。

方法論 前向き、観察、分析的な単一施設研究が、連続する急性冠症候群患者を対象に実施され、6 か月間追跡調査されます。 ブエノスアイレスのホセ・デ・サン・マルティン病院の冠動脈病棟にACSの診断で入院した対象となる患者は2年間、順次登録される。

対象となるすべての患者は入院時にベースライン心電図と身体検査を受け、治験実施計画書に含まれる影響を受けることなく、治療医師の指示に従って状態に応じて適切な治療措置が実施されます。

人口統計および臨床データは病歴から取得されます。 さらに、超高感度 CRP およびコルチゾールの測定のために、入院時に血液サンプルが採取されます。

入院中に、壊死マーカー (トロポニン、CPK、および CPK-MB) の進化曲線が、入院からピークが確認されて減少が始まるまで評価されます。 総白血球数、リンパ球数、および好酸球数は患者の入院時に記録されます。

退院後は6か月間電話によるフォローアップが行われます。

サンプルサイズの計算: イベント発生率 20%、アルファ誤差 0.5 およびベータ誤差 0.5 を考慮すると、含まれる患者数は 150 以上である必要があります。

統計分析の場合、カテゴリ変数は度数として表示され、連続変数は正規分布している場合は平均と標準偏差、そうでない場合は四分位範囲の中央値として表示されます。 ピアソンのカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定、およびスチューデントの t 検定またはウィルコクソンの順位和検定は、変数がカテゴリカルか連続か、正規分布であるかどうかに応じて比較に使用されます。 相関関係はピアソン係数またはスピアマン係数を使用して評価されます。 観察者内および観察者間の変動は、クラス内相関係数を使用して分析されます。 統計的有意性は、0.05 未満の両側 p 値に設定されます。 すべての計算は R バージョン 3.5.1 を使用して実行されます。