Buněčná imunita, neuroendokrinní a zánětlivé faktory pro klinickou prognózu akutního koronárního syndromu

Úvod Podle údajů Světové zdravotnické organizace jsou kardiovaskulární onemocnění celosvětově hlavní příčinou úmrtí. Odhaduje se, že v roce 2015 na tuto příčinu zemřelo 18 milionů lidí, což představuje 31 % všech úmrtí zaznamenaných na celém světě. Většina těchto úmrtí (7,4 milionu) byla způsobena ischemickou chorobou srdeční. Kromě toho kardiovaskulární onemocnění představují nejvyšší zátěž nemocí, definovanou počtem let života přizpůsobených zdravotnímu postižení (DALY), s 4 800 DALY na 100 000 obyvatel.

Z klinického hlediska je tématem, které nás v rámci kardiovaskulárních onemocnění zajímá, akutní koronární syndrom (AKS), který označuje skupinu příznaků a symptomů kompatibilních s akutní ischemií myokardu. V této souvislosti byla po desetiletí za účelem optimalizace diagnózy a poskytnutí včasné léčby AKS podklasifikována na akutní infarkt myokardu s (STEMI) a bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a nestabilní anginu pectoris (UA).

Mezi širokým spektrem AKS je nejméně závažnou formou UA, kde symptomy naznačují ischemii myokardu, ale neexistuje žádný biochemický důkaz infarktu myokardu. Druhým extrémem je akutní infarkt myokardu, jehož klinická definice je založena na přítomnosti akutního poškození myokardu detekovaného elevací srdečních biomarkerů (troponinů) v kontextu průkazu akutní ischemie myokardu. Je klasifikován do pěti typů, přičemž typ 1, způsobený aterotrombotickým koronárním onemocněním, je předmětem této studie. Tento typ je často vyvolán prasknutím nebo erozí aterosklerotického plátu.

Pozadí a zdůvodnění Roky vyčerpávajícího klinického výzkumu vedly k terapiím, které snížily úmrtnost a míru komplikací AKS, počínaje vytvořením jednotky koronární péče, antikoagulační terapií, betablokátory, inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému, protidestičkovou terapií až po reperfuze, ať už mechanické nebo farmakologické. V posledních letech jsme však nebyli schopni udělat kvalitativní skok v patofyziologickém přístupu ke koronárním onemocněním, abychom vytvořili nová paradigmata v terapii. Je tedy nutné hledat nové obzory, nové patofyziologické hypotézy, zabývající se tématy jako zánět, imunitní odpověď, imunotrombóza a stresová reakce v kontextu AKS.

Je nepopiratelné, že zánět a stres jsou rizikovými faktory pro rozvoj AKS. Navíc ACS spouští jak akutní zánětlivou reakci, tak stresovou reakci, přičemž kortizol je jedním z hlavních efektorů stresové reakce, která má protizánětlivé účinky. V současné době však postrádáme hluboké porozumění mechanismům, které řídí tento zajímavý dialog mezi zánětem a stresem v kontextu ACS. Někteří autoři popsali, že vyšší stupeň zánětu je spojen s horšími výsledky u pacientů s AKS. Nedávno jsme popsali, že tento špatný výsledek souvisí s hladinami kortizolu v plazmě.

Víme, že stres má komplexní účinky na imunitní systém, ovlivňuje vrozenou i adaptivní imunitu. Glukokortikoidy a katecholaminy mohou v akutní fázi stresové reakce ovlivnit přenos a/nebo funkci leukocytů (demarginace neutrofilů), vyvolat systémový posun od TH1 (buněčná imunita) k TH2 (humorální imunita) odpovědi. Kromě toho může akutní stres zvýšit hladiny cirkulujících prozánětlivých cytokinů, jako je IL-6, IL-1b a C-reaktivní protein (CRP).

Tato obousměrná interakce mezi efektory stresové reakce a imunitním systémem je evidentní, protože prozánětlivé cytokiny stimulují stresový systém na mnoha úrovních, včetně centrálního a periferního nervového systému, hypotalamu, hypofýzy a nadledvin, čímž zvyšují hladiny glukokortikoidů.

Literatura široce podporuje užitečnost leukocytárních indexů u AKS. Jedním z nejpoužívanějších je poměr neutrofilů a lymfocytů (NLR), který prokázal svou souvislost se závažností klinického projevu a koronárními lézemi a také svou schopnost předvídat události během hospitalizace a po propuštění. Chybí nám však studie, které by s jistotou vysvětlovaly mechanismy tohoto indexu.

Víme, že exogenní glukokortikoidy mohou způsobit přechodnou neutrofilii tím, že přivedou marginální zásobu a lymfopenii prostřednictvím apoptózy. Nedávno byly navrženy další mechanismy, které by mohly vysvětlit lymfopenii spojenou s těžkými akutními stresovými událostmi spojenými s přechodnou imunodepresí, ačkoli důkazy jsou vzácné. Podobně, i když omezené, existují zajímavé informace týkající se eosinopenie jako prognostického markeru u těžkých akutních onemocnění, přičemž studie byly publikovány o její užitečnosti u cévní mozkové příhody, sepse a jedné u AKS. Víme, že exogenní podávání glukokortikoidů může vyvolat eosinopenii a jako jeden z mechanismů jejího vzniku se navrhuje apoptóza, proto jsou kortikosteroidy součástí léčby první volby u autoimunitních a alergických onemocnění, kde tyto buňky hrají dominantní roli.

V současné době nám chybí studie na lidech, které by prokázaly souvislost chování těchto složek buněčné imunity s markery stresové a zánětlivé reakce v kontextu ACS.

Cíle výzkumu a hypotézy Hypotéza: U AKS dochází ke zvýšení hladiny kortizolu (jako výrazu stresové reakce) a CRP (jako výrazu zánětlivé reakce) spojené se změnami složek buněčné imunity, které jsou prediktory klinických příhod. .

Cíle:

Popište počty leukocytů, neutrofilů, lymfocytů a eozinofilů a jejich souvislost s klinickým obrazem pacientů s AKS.

Popište počty leukocytů, neutrofilů, lymfocytů a eozinofilů a jejich souvislost s přítomností srdečního selhání u pacientů s AKS.

Popište počty leukocytů, neutrofilů, lymfocytů a eozinofilů a jejich souvislost s klinickými příhodami během hospitalizace u pacientů s AKS.

Popište počty leukocytů, neutrofilů, lymfocytů a eozinofilů a jejich souvislost s klinickými příhodami po propuštění u pacientů s AKS.

Korelujte počty leukocytů, neutrofilů, lymfocytů a eozinofilů s maximálními hladinami vysoce citlivého troponinu, CPK a CPK-MB jako vyjádření poškození tkáně u AKS.

Korelujte počty leukocytů, neutrofilů, lymfocytů a eozinofilů s celkovými hladinami kortizolu v séru jako markeru stresové odpovědi u AKS.

Korelujte počty leukocytů, neutrofilů, lymfocytů a eozinofilů s hladinami CRP jako markeru zánětu u AKS.

Metodika Bude provedena prospektivní, observační, analytická, jednocentrická studie na postupných pacientech s akutním koronárním syndromem se sledováním 6 měsíců. Po dobu dvou let budou postupně registrováni všichni způsobilí pacienti přijatí s diagnózou AKS na koronární jednotku Hospital de Clínicas José de San Martín v Buenos Aires.

Všichni zahrnutí pacienti podstoupí při přijetí základní elektrokardiogram a fyzikální vyšetření a podle jejich stavu budou zavedena příslušná terapeutická opatření podle indikace ošetřujícího lékaře bez vlivu zařazení do protokolu studie.

Demografické a klinické údaje budou získány z anamnézy. Při příjmu bude navíc odebrán vzorek krve pro měření ultrasenzitivního CRP a kortizolu.

Během hospitalizace bude hodnocena evoluční křivka markerů nekrózy (troponin, CPK a CPK-MB) od přijetí až do potvrzení vrcholu a zahájení poklesu. Celkový počet leukocytů, lymfocytů a eozinofilů bude zaznamenán při příjmu pacienta.

Po propuštění bude probíhat telefonické sledování po dobu 6 měsíců.

Výpočet velikosti vzorku: Pokud vezmeme v úvahu výskyt události 20 % a chybu alfa 0,5 a chybu beta 0,5, počet pacientů, kteří mají být zahrnuti, by měl být roven nebo větší než 150.

Pro statistickou analýzu budou kategorické proměnné prezentovány jako frekvence a spojité proměnné jako průměr se směrodatnou odchylkou, pokud jsou normálně rozděleny, nebo medián s mezikvartilovými rozsahy, pokud ne. Pro srovnání bude použit Pearsonův chí-kvadrát nebo Fisherův exaktní test a Studentův t-test nebo Wilcoxonův rank-sum test v závislosti na tom, zda jsou proměnné kategorické nebo spojité a normálně rozdělené nebo ne. Korelace budou posuzovány pomocí Pearsonových nebo Spearmanových koeficientů. Vnitroobservační a meziobservační variabilita bude analyzována pomocí vnitrotřídního korelačního koeficientu. Statistická významnost bude nastavena na dvoustrannou p-hodnotu menší než 0,05. Všechny výpočty budou provedeny pomocí R verze 3.5.1.