Soluimmuniteetti, neuroendokriiniset ja tulehdustekijät kliinisen ennusteen kannalta akuutissa sepelvaltimotaudissa

Johdanto Maailman terveysjärjestön tietojen mukaan sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. On arvioitu, että vuonna 2015 tähän syystä kuoli 18 miljoonaa ihmistä, mikä on 31 prosenttia kaikista maailmanlaajuisesti rekisteröidyistä kuolemista. Suurin osa näistä kuolemista (7,4 miljoonaa) johtui sepelvaltimotaudista. Lisäksi sydän- ja verisuonisairaudet muodostavat korkeimman sairaustaakan, joka määritellään vammaisuusperusteisilla elinvuosilla (DALY), 4 800 DALY:ta 100 000 asukasta kohti.

Kliinisestä näkökulmasta sydän- ja verisuonisairauksissa meitä koskettava aihe on akuutti sepelvaltimotauti (ACS), joka viittaa joukkoon merkkejä ja oireita, jotka ovat yhteensopivia akuutin sydänlihasiskemian kanssa. Tässä yhteydessä ACS on jo vuosikymmeniä jaettu diagnoosin optimoimiseksi ja oikea-aikaisen hoidon tarjoamiseksi akuuttiin sydäninfarktiin (STEMI) ja ilman ST-segmentin nousua (NSTEMI) ja epästabiiliin angina pectorikseen (UA).

ACS:n laajasta kirjosta vähiten vakava muoto on UA, jossa oireet viittaavat sydänlihasiskemiaan, mutta sydäninfarktista ei ole biokemiallista näyttöä. Toisessa ääripäässä on akuutti sydäninfarkti, jonka kliininen määritelmä perustuu akuutin sydänlihasvaurion esiintymiseen, joka havaitaan sydämen biomarkkerien (troponiinin) kohoamisen perusteella akuutin sydänlihasiskemian todisteiden yhteydessä. Se luokitellaan viiteen tyyppiin, joista tyyppi 1, aterotromboottisen sepelvaltimotaudin aiheuttama, on tämän tutkimuksen painopiste. Tämän tyypin aiheuttaa usein ateroskleroottisen plakin repeämä tai eroosio.

Taustaa ja perustelut Vuosien kattava kliininen tutkimus on johtanut hoitoihin, jotka vähentävät ACS:n kuolleisuutta ja komplikaatioiden määrää, aina sepelvaltimoiden hoitoyksikön perustamisesta, antikoagulaatiohoidoista, beetasalpaajista, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjistä, verihiutaleiden vastaisista hoidoista ja reperfuusio, joko mekaaninen tai farmakologinen. Viime vuosina emme kuitenkaan ole kyenneet tekemään laadullista harppausta sepelvaltimotaudin patofysiologisessa lähestymistavassa luodaksemme uusia paradigmoja terapiassa. Siksi on välttämätöntä etsiä uusia näköaloja, uusia patofysiologisia hypoteeseja, jotka käsittelevät sellaisia ​​​​aiheita kuin tulehdus, immuunivaste, immunotromboosi ja stressivaste ACS:n yhteydessä.

On kiistatonta, että tulehdus ja stressi ovat riskitekijöitä ACS:n kehittymiselle. Lisäksi ACS laukaisee sekä akuutin tulehdusvasteen että stressivasteen, ja kortisoli on yksi jälkimmäisen tärkeimmistä vaikuttajista ja sillä on anti-inflammatorisia vaikutuksia. Meillä ei kuitenkaan tällä hetkellä ole syvällistä ymmärrystä mekanismeista, jotka hallitsevat tätä mielenkiintoista vuoropuhelua tulehduksen ja stressin välillä ACS:n yhteydessä. Jotkut kirjoittajat ovat kuvanneet, että korkeampi tulehdusaste liittyy huonompiin tuloksiin ACS-potilailla. Äskettäin kuvailimme, että tämä huono tulos liittyy plasman kortisolitasoihin.

Tiedämme, että stressillä on monimutkaisia ​​vaikutuksia immuunijärjestelmään ja se vaikuttaa sekä synnynnäiseen että adaptiiviseen immuniteettiin. Glukokortikoidit ja katekoliamiinit voivat stressivasteen akuutissa vaiheessa vaikuttaa leukosyyttien kauppaan ja/tai toimintaan (neutrofiilien demarginaatio) ja saada aikaan systeemisen siirtymän TH1:stä (soluimmuniteetti) TH2-vasteeseen (humoraalinen immuniteetti). Lisäksi akuutti stressi voi lisätä verenkierrossa pro-inflammatorisia sytokiinitasoja, kuten IL-6:ta, IL-1b:tä ja C-reaktiivista proteiinia (CRP).

Tämä kaksisuuntainen vuorovaikutus stressireaktion vaikuttajien ja immuunijärjestelmän välillä on ilmeistä, kun tulehdusta edistävät sytokiinit stimuloivat stressijärjestelmää useilla tasoilla, mukaan lukien keskus- ja ääreishermosto, hypotalamus, aivolisäke ja lisämunuaiset, mikä lisää glukokortikoiditasoja.

Kirjallisuus tukee laajasti leukosyyttiindeksien käyttökelpoisuutta ACS:ssä. Yksi laajimmin käytetyistä on neutrofiilien ja lymfosyyttien välinen suhde (NLR), joka on osoittanut yhteyden kliinisen esityksen ja sepelvaltimon vaurioiden vakavuuteen sekä kykynsä ennustaa tapahtumia sairaalahoidon aikana ja kotiutuksen jälkeen. Meillä ei kuitenkaan ole tutkimuksia, jotka selittäisivät varmasti tämän indeksin taustalla olevat mekanismit.

Tiedämme, että eksogeeniset glukokortikoidit voivat aiheuttaa ohimenevää neutrofiilia rekrytoimalla marginaalisen poolin ja lymfopenian apoptoosin kautta. Äskettäin on ehdotettu muita mekanismeja, jotka voisivat selittää lymfopenian, joka liittyy vaikeisiin akuutteihin stressitapahtumiin, jotka liittyvät ohimenevään immuunivasteeseen, vaikka todisteita on vähän. Samoin, vaikkakin rajallisesti, on mielenkiintoista tietoa eosinopeniasta prognostisena merkkinä vakavissa akuuteissa sairauksissa, ja sen hyödyllisyydestä on julkaistu tutkimuksia aivohalvauksessa, sepsiksessä ja yksi ACS:ssä. Tiedämme, että eksogeeninen glukokortikoidien antaminen voi aiheuttaa eosinopeniaa, ja apoptoosin ehdotetaan olevan yksi sitä aiheuttavista mekanismeista, minkä vuoksi kortikosteroidit ovat olleet osa ensilinjan hoitoa autoimmuuni- ja allergisissa sairauksissa, joissa näillä soluilla on hallitseva rooli.

Tällä hetkellä meillä ei ole ihmistutkimuksia, jotka osoittaisivat näiden soluimmuniteettikomponenttien käyttäytymisen yhteyden stressi- ja tulehdusvastemarkkereihin ACS:n yhteydessä.

Tutkimustavoitteet ja hypoteesit Hypoteesi: ACS:ssä kortisolitasojen (stressivasteen ilmentymänä) ja CRP:n (tulehdusvasteen ilmentymänä) kohoaminen liittyy muutoksiin soluimmuniteetin komponenteissa, jotka ennustavat kliinisiä tapahtumia. .

Tavoitteet:

Kuvaile leukosyyttien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja eosinofiilien määrää ja niiden yhteyttä ACS-potilaiden kliiniseen esitykseen.

Kuvaile leukosyyttien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja eosinofiilien määrää ja niiden yhteyttä sydämen vajaatoiminnan esiintymiseen ACS-potilailla.

Kuvaile leukosyyttien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja eosinofiilien määrää ja niiden yhteyttä kliinisiin tapahtumiin sairaalahoidon aikana ACS-potilailla.

Kuvaile leukosyyttien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja eosinofiilien määrää ja niiden yhteyttä kotiutuksen jälkeisiin kliinisiin tapahtumiin ACS-potilailla.

Korreloi leukosyyttien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja eosinofiilien määrät korkean herkän troponiinin, CPK:n ja CPK-MB:n maksimitasoihin kudosvaurion ilmaisuina ACS:ssä.

Korreloi leukosyyttien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja eosinofiilien määrä seerumin kokonaiskortisolitasojen kanssa stressivasteen merkkinä ACS:ssä.

Korreloi leukosyyttien, neutrofiilien, lymfosyyttien ja eosinofiilien määrät CRP-tasojen kanssa ACS:n tulehduksen merkkiaineena.

Metodologia Prospektiivinen, havainnoiva, analyyttinen, yhden keskuksen tutkimus suoritetaan peräkkäisillä potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti, ja seuranta on 6 kuukautta. Kahden vuoden ajan kaikki kelvolliset potilaat, jotka on otettu ACS-diagnoosilla Buenos Airesissa sijaitsevan Hospital de Clínicas José de San Martínin sepelvaltimoyksikköön, rekisteröidään peräkkäin.

Kaikille mukana oleville potilaille tehdään perussähkökardiogrammi ja fyysinen tutkimus vastaanoton yhteydessä, ja asianmukaisia ​​terapeuttisia toimenpiteitä toteutetaan heidän tilansa mukaisesti hoitavan lääkärin ohjeiden mukaisesti ilman, että tutkimusprotokollan sisällyttäminen vaikuttaa.

Demografiset ja kliiniset tiedot saadaan sairaushistoriasta. Lisäksi vastaanoton yhteydessä otetaan verinäyte ultraherkän CRP:n ja kortisolin mittaamiseksi.

Sairaalahoidon aikana nekroosimarkkerien (troponiini, CPK ja CPK-MB) kehityskäyrää arvioidaan vastaanotosta siihen asti, kunnes huippu varmistetaan ja lasku alkaa. Leukosyyttien, lymfosyyttien ja eosinofiilien kokonaismäärä kirjataan potilaan vastaanoton yhteydessä.

Purkamisen jälkeen puhelinseuranta suoritetaan 6 kuukauden ajan.

Näytteen koon laskeminen: Kun otetaan huomioon tapahtuman esiintyvyys 20 % ja alfa-virhe 0,5 ja beetavirhe 0,5, mukaan otettavien potilaiden lukumäärän tulee olla vähintään 150.

Tilastollista analyysiä varten kategorialliset muuttujat esitetään frekvenssinä ja jatkuvat muuttujat keskiarvoina keskihajonnan kanssa, jos ne jakautuvat normaalisti, tai mediaanina kvartiilivälillä, jos ei. Vertailuissa käytetään Pearsonin kiinineliö- tai Fisherin eksaktia testiä ja Studentin t-testiä tai Wilcoxonin rank-summatestiä riippuen siitä, ovatko muuttujat kategorisia vai jatkuvia ja normaalijakautuneita vai eivät. Korrelaatiot arvioidaan Pearsonin tai Spearmanin kertoimilla. Intraobserver ja interobserver vaihtelua analysoidaan käyttämällä luokan sisäistä korrelaatiokerrointa. Tilastollinen merkitsevyys asetetaan kaksisuuntaiseksi p-arvoksi, joka on pienempi kuin 0,05. Kaikki laskelmat suoritetaan R-versiolla 3.5.1.