Cellulaire immuniteit, neuro-endocriene en ontstekingsfactoren voor de klinische prognose bij acuut coronair syndroom

Inleiding Volgens gegevens van de Wereldgezondheidsorganisatie zijn hart- en vaatziekten wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Geschat wordt dat in 2015 18 miljoen mensen aan deze oorzaak zijn gestorven, wat neerkomt op 31% van alle wereldwijd geregistreerde sterfgevallen. Het merendeel van deze sterfgevallen (7,4 miljoen) was te wijten aan coronaire hartziekten. Bovendien vertegenwoordigen hart- en vaatziekten de hoogste ziektelast, gedefinieerd als voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren (DALY), met 4.800 DALY per 100.000 inwoners.

Vanuit klinisch perspectief is het onderwerp dat ons bezighoudt binnen de hart- en vaatziekten het acuut coronair syndroom (ACS), dat verwijst naar een groep klachten en symptomen die verenigbaar zijn met acute myocardiale ischemie. In deze context wordt ACS decennialang onderverdeeld in acuut myocardinfarct met (STEMI) en zonder ST-segment elevatie (NSTEMI) en instabiele angina (UA), om de diagnose te optimaliseren en tijdige behandeling te bieden.

Binnen het brede spectrum van ACS is UA de minst ernstige vorm, waarbij de symptomen myocardiale ischemie suggereren, maar er geen biochemisch bewijs is voor een myocardinfarct. Aan het andere uiterste bevindt zich een acuut myocardinfarct, waarvan de klinische definitie is gebaseerd op de aanwezigheid van acute myocardiale schade die wordt gedetecteerd door de verhoging van cardiale biomarkers (troponine) in de context van bewijs van acute myocardiale ischemie. Het wordt geclassificeerd in vijf typen, waarbij type 1, veroorzaakt door atherotrombotische coronaire aandoeningen, de focus van deze studie vormt. Dit type wordt vaak veroorzaakt door het scheuren of erosie van een atherosclerotische plaque.

Achtergrond en grondgedachte Jaren van uitvoerig klinisch onderzoek hebben geresulteerd in therapieën die het sterftecijfer en de complicaties bij ACS hebben verlaagd, variërend van de oprichting van de Coronary Care Unit, antistollingstherapieën, bètablokkers, renine-angiotensine-aldosteronsysteemremmers, bloedplaatjesaggregatieremmers, tot reperfusie, mechanisch of farmacologisch. De afgelopen jaren zijn we er echter niet in geslaagd een kwalitatieve sprong te maken in de pathofysiologische benadering van coronaire ziekten om nieuwe paradigma's in de therapie te creëren. Het is dus absoluut noodzakelijk om nieuwe horizonten en nieuwe pathofysiologische hypothesen te zoeken, waarbij onderwerpen als ontstekingen, immuunrespons, immunotrombose en stressreactie in de context van ACS worden aangepakt.

Het valt niet te ontkennen dat ontstekingen en stress risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van ACS. Bovendien veroorzaakt ACS zowel een acute ontstekingsreactie als een stressreactie, waarbij cortisol een van de belangrijkste effectoren van laatstgenoemde is en ontstekingsremmende effecten heeft. Het ontbreekt ons momenteel echter aan een diepgaand begrip van de mechanismen die deze interessante dialoog tussen ontstekingen en stress in de context van ACS bepalen. Sommige auteurs hebben beschreven dat een hogere mate van ontsteking geassocieerd is met slechtere resultaten bij ACS-patiënten. Onlangs hebben we beschreven dat deze slechte uitkomst verband houdt met de plasmacortisolspiegels.

We weten dat stress complexe effecten heeft op het immuunsysteem en zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit beïnvloedt. Glucocorticoïden en catecholamines kunnen in de acute fase van de stressreactie het verkeer en/of de functie van leukocyten beïnvloeden (demarginatie van neutrofielen) en een systemische verschuiving veroorzaken van een TH1 (cellulaire immuniteit) naar een TH2 (humorale immuniteit) reactie. Bovendien kan acute stress de circulerende pro-inflammatoire cytokineniveaus verhogen, zoals IL-6, IL-1b en C-reactief proteïne (CRP).

Deze bidirectionele interactie tussen stressreactie-effectoren en het immuunsysteem is duidelijk zichtbaar omdat pro-inflammatoire cytokines het stresssysteem op meerdere niveaus stimuleren, waaronder het centrale en perifere zenuwstelsel, de hypothalamus, de hypofyse en de bijnieren, waardoor de glucocorticoïdespiegels stijgen.

De literatuur ondersteunt uitgebreid het nut van leukocytindexen bij ACS. Een van de meest gebruikte is de neutrofielen-lymfocytenratio (NLR), die het verband heeft aangetoond met de ernst van de klinische presentatie en coronaire laesies, evenals het vermogen ervan om gebeurtenissen tijdens ziekenhuisopname en na ontslag te voorspellen. Het ontbreekt ons echter aan studies die de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze index met zekerheid verklaren.

We weten dat exogene glucocorticoïden voorbijgaande neutrofilie kunnen veroorzaken door de marginale pool en lymfopenie via apoptose te recruteren. Onlangs zijn andere mechanismen voorgesteld die de lymfopenie zouden kunnen verklaren die gepaard gaat met ernstige acute stressgebeurtenissen die verband houden met voorbijgaande immunodepressie, hoewel bewijs schaars is. Op soortgelijke wijze is er, hoewel beperkt, interessante informatie over eosinopenie als prognostische marker bij ernstige acute ziekten, waarbij onderzoeken zijn gepubliceerd over het nut ervan bij beroerte, sepsis en één bij ACS. We weten dat exogene toediening van glucocorticoïden eosinopenie kan veroorzaken, en apoptose wordt voorgesteld als een van de mechanismen die dit veroorzaken. Daarom zijn corticosteroïden onderdeel geweest van de eerstelijnsbehandeling voor auto-immuun- en allergische ziekten waarbij deze cellen een overheersende rol spelen.

Momenteel ontbreken er studies bij mensen die de associatie aantonen tussen het gedrag van deze cellulaire immuniteitscomponenten en markers van stress- en ontstekingsreacties in de context van ACS.

Onderzoeksdoelstellingen en hypothesen Hypothese: Bij ACS is er een toename van de cortisolspiegels (als een uitdrukking van de stressreactie) en CRP (als een uitdrukking van de ontstekingsreactie) geassocieerd met veranderingen in cellulaire immuniteitscomponenten, die voorspellers zijn van klinische gebeurtenissen .

Doelstellingen:

Beschrijf het aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen en hun verband met de klinische presentatie van ACS-patiënten.

Beschrijf het aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen en hun verband met de aanwezigheid van hartfalen bij ACS-patiënten.

Beschrijf het aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen en hun verband met klinische gebeurtenissen tijdens ziekenhuisopname bij ACS-patiënten.

Beschrijf het aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen en hun verband met klinische gebeurtenissen na ontslag bij ACS-patiënten.

Correleer het aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen met maximale niveaus van hooggevoelige troponine, CPK en CPK-MB als uitingen van weefselschade bij ACS.

Correleer het aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen met de totale serumcortisolspiegels als een marker voor stressreactie bij ACS.

Correleer het aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en eosinofielen met CRP-niveaus als een marker voor ontsteking bij ACS.

Methodologie Er zal een prospectief, observationeel, analytisch, single-center onderzoek worden uitgevoerd bij opeenvolgende patiënten met acuut coronair syndroom, met een follow-up van 6 maanden. Gedurende twee jaar zullen alle in aanmerking komende patiënten die met de diagnose ACS zijn opgenomen op de coronaire afdeling van Hospital de Clínicas José de San Martín in Buenos Aires achtereenvolgens worden geregistreerd.

Alle geïncludeerde patiënten zullen bij opname een basiselektrocardiogram en lichamelijk onderzoek ondergaan, en passende therapeutische maatregelen zullen worden geïmplementeerd op basis van hun toestand, zoals aangegeven door de behandelende arts, zonder invloed van de opname in het onderzoeksprotocol.

Demografische en klinische gegevens zullen worden verkregen uit de medische geschiedenis. Daarnaast wordt er bij opname bloed afgenomen voor het meten van het ultragevoelige CRP en cortisol.

Tijdens de ziekenhuisopname zal de evolutiecurve van necrosemarkers (troponine, CPK en CPK-MB) worden geëvalueerd vanaf opname totdat de piek wordt bevestigd en de daling begint. Het totale aantal leukocyten, lymfocyten en eosinofielen wordt geregistreerd bij opname van de patiënt.

Na ontslag vindt er gedurende zes maanden een telefonische follow-up plaats.

Berekening van de steekproefomvang: Rekening houdend met een incidentie van 20% en een alfafout van 0,5 en een bètafout van 0,5, moet het aantal op te nemen patiënten gelijk zijn aan of groter zijn dan 150.

Voor statistische analyse worden categorische variabelen gepresenteerd als frequenties, en continue variabelen als gemiddelde met standaarddeviatie als ze normaal verdeeld zijn, of mediaan met interkwartielbereiken als dat niet het geval is. Pearson's chikwadraat- of Fisher's exact-test en Student's t-test of Wilcoxon rank-sum-test zullen worden gebruikt voor vergelijkingen, afhankelijk van het feit of variabelen categorisch of continu zijn en normaal verdeeld zijn of niet. Correlaties zullen worden beoordeeld met behulp van Pearson- of Spearman-coëfficiënten. De intra- en interobservatorvariabiliteit zal worden geanalyseerd met behulp van de intraklasse-correlatiecoëfficiënt. De statistische significantie zal worden vastgesteld op een tweezijdige p-waarde van minder dan 0,05. Alle berekeningen worden uitgevoerd met R versie 3.5.1.