Cellulær immunitet, neuroendokrine og inflammatoriske faktorer for klinisk prognose ved akut koronarsyndrom

Indledning Ifølge data fra Verdenssundhedsorganisationen er hjerte-kar-sygdomme den største dødsårsag på verdensplan. Det anslås, at i 2015 døde 18 millioner mennesker af denne årsag, hvilket repræsenterer 31 % af alle dødsfald registreret globalt. Størstedelen af ​​disse dødsfald (7,4 millioner) skyldtes koronar hjertesygdom. Derudover repræsenterer hjerte-kar-sygdomme den højeste sygdomsbyrde, defineret ved handicap-justerede leveår (DALY), med 4.800 DALY pr. 100.000 indbyggere.

Fra et klinisk perspektiv er det emne, der bekymrer os inden for hjertekarsygdomme, akut koronarsyndrom (ACS), som refererer til en gruppe af tegn og symptomer, der er forenelige med akut myokardieiskæmi. I denne sammenhæng er ACS i årtier for at optimere diagnosen og give rettidig behandling blevet underklassificeret i akut myokardieinfarkt med (STEMI) og uden ST-segment elevation (NSTEMI) og ustabil angina (UA).

Blandt det brede spektrum af ACS er den mindst alvorlige form UA, hvor symptomer tyder på myokardieiskæmi, men der er ingen biokemiske beviser for myokardieinfarkt. I den anden yderlighed er akut myokardieinfarkt, hvis kliniske definition er baseret på tilstedeværelsen af ​​akut myokardiebeskadigelse påvist ved forhøjelse af hjertebiomarkører (troponin) i sammenhæng med tegn på akut myokardieiskæmi. Det er klassificeret i fem typer, hvor type 1, forårsaget af aterotrombotisk koronarsygdom, er fokus for denne undersøgelse. Denne type udfældes ofte ved brud eller erosion af en aterosklerotisk plak.

Baggrund og begrundelse Års omfattende klinisk forskning har resulteret i behandlinger, der reducerede dødeligheden og komplikationsraten for ACS, lige fra oprettelsen af ​​Coronary Care Unit, antikoaguleringsterapier, betablokkere, renin-angiotensin-aldosteron-systemhæmmere, antiblodpladebehandlinger, til reperfusion, hvad enten den er mekanisk eller farmakologisk. Men i de senere år har vi ikke været i stand til at tage et kvalitativt spring i den patofysiologiske tilgang til koronarsygdom for at skabe nye paradigmer inden for terapeutik. Det er således bydende nødvendigt at søge nye horisonter, nye patofysiologiske hypoteser, der behandler emner som inflammation, immunrespons, immuntrombose og stressrespons i sammenhæng med ACS.

Det er ubestrideligt, at inflammation og stress er risikofaktorer for udvikling af ACS. Derudover udløser ACS både en akut inflammatorisk reaktion og en stressreaktion, hvor cortisol er en af ​​de vigtigste effektorer af sidstnævnte, som har anti-inflammatoriske virkninger. Men vi mangler i øjeblikket en dyb forståelse af de mekanismer, der styrer denne interessante dialog mellem inflammation og stress i forbindelse med ACS. Nogle forfattere har beskrevet, at en højere grad af inflammation er forbundet med dårligere resultater hos ACS-patienter. For nylig beskrev vi, at dette dårlige resultat er relateret til plasmakortisolniveauer.

Vi ved, at stress har komplekse virkninger på immunsystemet, hvilket påvirker både medfødt og adaptiv immunitet. Glukokortikoider og katekolaminer, i den akutte fase af stressreaktionen, kan påvirke handelen og/eller funktionen af ​​leukocytter (neutrofil demarginering), inducere et systemisk skift fra en TH1 (cellulær immunitet) til en TH2 (humoral immunitet) respons. Derudover kan akut stress øge cirkulerende pro-inflammatoriske cytokinniveauer såsom IL-6, IL-1b og C-reaktivt protein (CRP).

Denne tovejsinteraktion mellem stressresponseffektorer og immunsystemet er tydelig, da pro-inflammatoriske cytokiner stimulerer stresssystemet på flere niveauer, herunder det centrale og perifere nervesystem, hypothalamus, hypofysen og binyrerne, hvilket øger glukokortikoidniveauer.

Litteraturen understøtter i vid udstrækning nytten af ​​leukocytindekser i ACS. En af de mest udbredte er neutrofil-til-lymfocyt-forholdet (NLR), som har vist sin sammenhæng med sværhedsgraden af ​​den kliniske præsentation og koronare læsioner, såvel som dens evne til at forudsige hændelser under indlæggelse og efter udskrivelse. Vi mangler dog undersøgelser, der med sikkerhed forklarer mekanismerne bag dette indeks.

Vi ved, at eksogene glukokortikoider kan forårsage forbigående neutrofili ved at rekruttere den marginale pool og lymfopeni gennem apoptose. For nylig er andre mekanismer blevet foreslået, der kan forklare lymfopeni forbundet med alvorlige akutte stresshændelser forbundet med forbigående immundepression, selvom beviser er sparsomme. Tilsvarende, selvom det er begrænset, er der interessant information om eosinopeni som en prognostisk markør i alvorlige akutte sygdomme, med undersøgelser offentliggjort om dens nytte ved slagtilfælde, sepsis og en i ACS. Vi ved, at eksogen glukokortikoid administration kan inducere eosinopeni, og apoptose foreslås som en af ​​de mekanismer, der forårsager det, hvorfor kortikosteroider har været en del af førstelinjebehandlingen af ​​autoimmune og allergiske sygdomme, hvor disse celler spiller en fremherskende rolle.

I øjeblikket mangler vi menneskelige undersøgelser, der viser sammenhængen mellem disse cellulære immunitetskomponenters adfærd med stress- og inflammationsresponsmarkører i forbindelse med ACS.

Forskningsmål og hypoteser Hypotese: I ACS er der en stigning i cortisolniveauer (som et udtryk for stressresponset) og CRP (som et udtryk for det inflammatoriske respons) forbundet med ændringer i cellulære immunitetskomponenter, som er forudsigere for kliniske hændelser .

Mål:

Beskriv leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- og eosinofiltal og deres sammenhæng med den kliniske præsentation af ACS-patienter.

Beskriv leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- og eosinofiltal og deres sammenhæng med tilstedeværelsen af ​​hjertesvigt hos ACS-patienter.

Beskriv leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- og eosinofiltal og deres sammenhæng med kliniske hændelser under hospitalsindlæggelse hos ACS-patienter.

Beskriv leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- og eosinofiltal og deres sammenhæng med kliniske hændelser efter udskrivelse hos ACS-patienter.

Korreler leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- og eosinofiltal med maksimale niveauer af højfølsom troponin, CPK og CPK-MB som udtryk for vævsskade i ACS.

Korreler leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- og eosinofiltal med totale serumkortisolniveauer som en markør for stressrespons i ACS.

Korreler leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- og eosinofiltal med CRP-niveauer som en markør for inflammation i ACS.

Metode En prospektiv, observationel, analytisk, single-center undersøgelse vil blive udført på successive patienter med akut koronar syndrom, med en opfølgning på 6 måneder. I to år vil alle berettigede patienter, der er indlagt med diagnosen ACS på den koronarafdeling på Hospital de Clínicas José de San Martín i Buenos Aires, blive registreret successivt.

Alle inkluderede patienter vil gennemgå et baseline elektrokardiogram og fysisk undersøgelse ved indlæggelsen, og passende terapeutiske foranstaltninger vil blive implementeret i henhold til deres tilstand, som angivet af den behandlende læge, uden indflydelse fra inklusion af undersøgelsesprotokol.

Demografiske og kliniske data vil blive indhentet fra sygehistorien. Derudover vil der blive taget en blodprøve ved indlæggelsen til måling af ultrafølsomt CRP og kortisol.

Under indlæggelse vil udviklingskurven for nekrosemarkører (troponin, CPK og CPK-MB) blive evalueret fra indlæggelsen, indtil toppen er bekræftet, og faldet begynder. Det samlede antal leukocytter, lymfocytter og eosinofile vil blive registreret ved patientindlæggelse.

Efter udskrivelsen vil der blive foretaget telefonisk opfølgning i 6 måneder.

Prøvestørrelsesberegning: I betragtning af en hændelsesincidens på 20 % og en alfa-fejl på 0,5 og beta-fejl på 0,5, bør antallet af patienter, der skal inkluderes, være lig med eller større end 150.

Til statistisk analyse vil kategoriske variable blive præsenteret som frekvenser og kontinuerte variable som middelværdier med standardafvigelse, hvis normalfordelt, eller median med interkvartilområder, hvis ikke. Pearsons chi-kvadrat eller Fishers eksakte test og Students t-test eller Wilcoxon rangsum-test vil blive brugt til sammenligninger afhængigt af om variabler er kategoriske eller kontinuerte og normalfordelte eller ej. Korrelationer vil blive vurderet ved hjælp af Pearson- eller Spearman-koefficienter. Intraobservatør- og interobservatørvariabilitet vil blive analyseret ved hjælp af intraklasse-korrelationskoefficienten. Statistisk signifikans vil blive sat til en to-halet p-værdi mindre end 0,05. Alle beregninger vil blive udført ved hjælp af R version 3.5.1.