Cellulær immunitet, nevroendokrine og inflammatoriske faktorer for klinisk prognose ved akutt koronarsyndrom

Innledning I følge data fra Verdens helseorganisasjon er hjerte- og karsykdommer den ledende dødsårsaken på verdensbasis. Det er anslått at i 2015 døde 18 millioner mennesker av denne årsaken, noe som representerer 31 % av alle dødsfall registrert globalt. Flertallet av disse dødsfallene (7,4 millioner) skyldtes koronar hjertesykdom. I tillegg representerer hjerte- og karsykdommer den høyeste sykdomsbyrden, definert av funksjonshemmingsjusterte leveår (DALY), med 4 800 DALY per 100 000 innbyggere.

Fra et klinisk perspektiv er temaet som angår oss innen hjerte- og karsykdommer akutt koronarsyndrom (ACS), som refererer til en gruppe tegn og symptomer som er forenlige med akutt myokardiskemi. I denne sammenheng har ACS i flere tiår, for å optimere diagnosen og gi rettidig behandling, blitt underklassifisert i akutt hjerteinfarkt med (STEMI) og uten ST-segment elevasjon (NSTEMI) og ustabil angina (UA).

Blant det brede spekteret av ACS er den minst alvorlige formen UA, der symptomene tyder på myokardiskemi, men det er ingen biokjemiske bevis på hjerteinfarkt. I den andre ytterligheten er akutt hjerteinfarkt, hvis kliniske definisjon er basert på tilstedeværelsen av akutt myokardskade oppdaget ved forhøyelse av hjertebiomarkører (troponin) i sammenheng med bevis på akutt myokardiskemi. Det er klassifisert i fem typer, med type 1, forårsaket av aterotrombotisk koronarsykdom, som er fokus for denne studien. Denne typen utfelles ofte ved ruptur eller erosjon av en aterosklerotisk plakk.

Bakgrunn og begrunnelse År med omfattende klinisk forskning har resultert i terapier som reduserte dødelighet og komplikasjoner av ACS, alt fra etableringen av koronaravdelingen, antikoagulasjonsterapier, betablokkere, renin-angiotensin-aldosteron-systemhemmere, blodplatehemmende terapier, til reperfusjon, enten mekanisk eller farmakologisk. Men de siste årene har vi ikke vært i stand til å ta et kvalitativt sprang i den patofysiologiske tilnærmingen til koronarsykdom for å skape nye paradigmer innen terapeutikk. Derfor er det viktig å søke nye horisonter, nye patofysiologiske hypoteser, og ta for seg temaer som betennelse, immunrespons, immuntrombose og stressrespons i sammenheng med ACS.

Det er ubestridelig at betennelse og stress er risikofaktorer for å utvikle ACS. I tillegg utløser ACS både en akutt inflammatorisk respons og en stressrespons, med kortisol som en av hovedeffektorene til sistnevnte, og har antiinflammatoriske effekter. Imidlertid mangler vi for tiden en dyp forståelse av mekanismene som styrer denne interessante dialogen mellom betennelse og stress i sammenheng med ACS. Noen forfattere har beskrevet at en høyere grad av betennelse er assosiert med dårligere utfall hos ACS-pasienter. Nylig beskrev vi at dette dårlige resultatet er relatert til plasmakortisolnivåer.

Vi vet at stress har komplekse effekter på immunsystemet, og påvirker både medfødt og adaptiv immunitet. Glukokortikoider og katekolaminer, i den akutte fasen av stressresponsen, kan påvirke handelen og/eller funksjonen til leukocytter (nøytrofil demarginering), indusere et systemisk skifte fra en TH1 (cellulær immunitet) til en TH2 (humoral immunitet) respons. I tillegg kan akutt stress øke sirkulerende pro-inflammatoriske cytokinnivåer som IL-6, IL-1b og C-reaktivt protein (CRP).

Denne toveis interaksjonen mellom stressresponseffektorer og immunsystemet er tydelig ettersom pro-inflammatoriske cytokiner stimulerer stresssystemet på flere nivåer, inkludert det sentrale og perifere nervesystemet, hypothalamus, hypofysen og binyrene, og øker glukokortikoidnivåene.

Litteraturen støtter i stor grad nytten av leukocyttindekser i ACS. En av de mest brukte er nøytrofil-til-lymfocytt-forholdet (NLR), som har vist sin assosiasjon med alvorlighetsgraden av klinisk presentasjon og koronare lesjoner, samt dens evne til å forutsi hendelser under sykehusinnleggelse og etter utskrivning. Imidlertid mangler vi studier som forklarer mekanismene som ligger til grunn for denne indeksen med sikkerhet.

Vi vet at eksogene glukokortikoider kan forårsake forbigående nøytrofili ved å rekruttere den marginale poolen og lymfopeni gjennom apoptose. Nylig har andre mekanismer blitt foreslått som kan forklare lymfopenien forbundet med alvorlige akutte stresshendelser knyttet til forbigående immundepresjon, selv om bevis er knappe. Tilsvarende, selv om det er begrenset, er det interessant informasjon om eosinopeni som en prognostisk markør ved alvorlige akutte sykdommer, med studier publisert om dens nytte ved hjerneslag, sepsis og en i ACS. Vi vet at eksogen glukokortikoidadministrasjon kan indusere eosinopeni, og apoptose er foreslått som en av mekanismene som forårsaker det, og derfor har kortikosteroider vært en del av førstelinjebehandlingen for autoimmune og allergiske sykdommer hvor disse cellene spiller en dominerende rolle.

For tiden mangler vi menneskelige studier som viser assosiasjonen mellom disse cellulære immunitetskomponentenes oppførsel med stress- og betennelsesresponsmarkører i sammenheng med ACS.

Forskningsmål og hypoteser Hypotese: I ACS er det en økning i kortisolnivåer (som et uttrykk for stressresponsen) og CRP (som et uttrykk for den inflammatoriske responsen) assosiert med endringer i cellulære immunitetskomponenter, som er prediktorer for kliniske hendelser. .

Mål:

Beskriv leukocytt-, nøytrofil-, lymfocytt- og eosinofiltall og deres assosiasjon med den kliniske presentasjonen av ACS-pasienter.

Beskriv antallet leukocytter, nøytrofiler, lymfocytter og eosinofile og deres assosiasjon med tilstedeværelsen av hjertesvikt hos ACS-pasienter.

Beskriv leukocytt-, nøytrofil-, lymfocytt- og eosinofiltall og deres assosiasjon med kliniske hendelser under sykehusinnleggelse hos ACS-pasienter.

Beskriv leukocytt-, nøytrofil-, lymfocytt- og eosinofiltall og deres assosiasjon med kliniske hendelser etter utskrivning hos ACS-pasienter.

Korreler leukocytt-, nøytrofil-, lymfocytt- og eosinofiltall med maksimale nivåer av høysensitiv troponin, CPK og CPK-MB som uttrykk for vevsskade i ACS.

Korreler leukocytt-, nøytrofil-, lymfocytt- og eosinofiltall med totale serumkortisolnivåer som en markør for stressrespons i ACS.

Korreler leukocytt-, nøytrofil-, lymfocytt- og eosinofiltall med CRP-nivåer som en markør for betennelse i ACS.

Metodikk En prospektiv, observasjons, analytisk, enkeltsenterstudie vil bli utført på suksessive pasienter med akutt koronarsyndrom, med en oppfølging på 6 måneder. I to år vil alle kvalifiserte pasienter innlagt med diagnosen ACS til koronaravdelingen ved Hospital de Clínicas José de San Martín i Buenos Aires bli registrert suksessivt.

Alle inkluderte pasienter vil gjennomgå et baseline elektrokardiogram og fysisk undersøkelse ved innleggelse, og passende terapeutiske tiltak vil bli iverksatt i henhold til deres tilstand, som angitt av behandlende lege, uten påvirkning fra inkludering av studieprotokoll.

Demografiske og kliniske data vil bli hentet fra sykehistorien. I tillegg vil det bli tatt en blodprøve ved innleggelsen for måling av ultrasensitiv CRP og kortisol.

Under sykehusinnleggelse vil utviklingskurven for nekrosemarkører (troponin, CPK og CPK-MB) bli evaluert fra innleggelse til toppen er bekreftet og nedgangen begynner. Totalt antall leukocytter, lymfocytter og eosinofile vil bli registrert ved pasientinnleggelse.

Etter utskriving vil det bli gjennomført telefonoppfølging i 6 måneder.

Beregning av prøvestørrelse: Med tanke på en hendelsesforekomst på 20 % og en alfafeil på 0,5 og betafeil på 0,5, bør antallet pasienter som skal inkluderes være lik eller større enn 150.

For statistisk analyse vil kategoriske variabler presenteres som frekvenser, og kontinuerlige variabler som gjennomsnitt med standardavvik hvis normalfordelt, eller median med interkvartilområder hvis ikke. Pearsons kjikvadrat eller Fishers eksakte test og Students t-test eller Wilcoxon rangsumtest vil bli brukt for sammenligninger avhengig av om variabler er kategoriske eller kontinuerlige og normalfordelte eller ikke. Korrelasjoner vil bli vurdert ved å bruke Pearson- eller Spearman-koeffisienter. Intraobserver og interobserver variabilitet vil bli analysert ved hjelp av intraklasse korrelasjonskoeffisienten. Statistisk signifikans vil bli satt til en to-halet p-verdi mindre enn 0,05. Alle beregninger vil bli utført med R versjon 3.5.1.