Factores de inmunidad celular, neuroendocrinos e inflamatorios para el pronóstico clínico en el síndrome coronario agudo

Introducción Según datos de la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo. Se estima que en 2015 murieron por esta causa 18 millones de personas, lo que representa el 31% de todas las muertes registradas a nivel mundial. La mayoría de estas muertes (7,4 millones) se debieron a enfermedades coronarias. Además, las enfermedades cardiovasculares representan la mayor carga de enfermedad, definida por los años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD), con 4.800 AVAD por 100.000 habitantes.

Desde una perspectiva clínica, el tema que nos ocupa dentro de la enfermedad cardiovascular es el síndrome coronario agudo (SCA), que hace referencia a un grupo de signos y síntomas compatibles con una isquemia miocárdica aguda. En este contexto, durante décadas, para optimizar el diagnóstico y brindar tratamiento oportuno, el SCA se ha subclasificado en infarto agudo de miocardio con (IMEST) y sin elevación del segmento ST (IMSEST) y angina inestable (AI).

Entre el amplio espectro de SCA, la forma menos grave es la AU, donde los síntomas sugieren isquemia miocárdica pero no hay evidencia bioquímica de infarto de miocardio. En el otro extremo se encuentra el infarto agudo de miocardio, cuya definición clínica se basa en la presencia de daño miocárdico agudo detectado por la elevación de biomarcadores cardíacos (troponina) en el contexto de evidencia de isquemia miocárdica aguda. Se clasifica en cinco tipos, siendo el tipo 1, causado por enfermedad coronaria aterotrombótica, el foco de este estudio. Este tipo suele precipitarse por la rotura o erosión de una placa aterosclerótica.

Antecedentes y fundamento Años de investigación clínica exhaustiva han dado como resultado terapias que redujeron las tasas de mortalidad y complicaciones del SCA, que van desde la creación de la Unidad de Cuidados Coronarios, terapias de anticoagulación, betabloqueantes, inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, terapias antiplaquetarias, hasta reperfusión, ya sea mecánica o farmacológica. Sin embargo, en los últimos años no hemos podido dar un salto cualitativo en el abordaje fisiopatológico de la enfermedad coronaria para crear nuevos paradigmas en terapéutica. Así, es imperativo buscar nuevos horizontes, nuevas hipótesis fisiopatológicas, abordando temas como la inflamación, la respuesta inmune, la inmunotrombosis y la respuesta al estrés en el contexto del SCA.

Es innegable que la inflamación y el estrés son factores de riesgo para desarrollar SCA. Además, el SCA desencadena tanto una respuesta inflamatoria aguda como una respuesta de estrés, siendo el cortisol uno de los principales efectores de esta última, poseyendo efectos antiinflamatorios. Sin embargo, actualmente carecemos de una comprensión profunda de los mecanismos que rigen este interesante diálogo entre la inflamación y el estrés en el contexto del SCA. Algunos autores han descrito que un mayor grado de inflamación se asocia con peores resultados en pacientes con SCA. Recientemente, describimos que este mal resultado está relacionado con los niveles de cortisol plasmático.

Sabemos que el estrés tiene efectos complejos sobre el sistema inmunológico, influyendo tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Los glucocorticoides y las catecolaminas, en la fase aguda de la respuesta al estrés, pueden influir en el tráfico y/o la función de los leucocitos (desmarginación de neutrófilos), inducir un cambio sistémico de una respuesta TH1 (inmunidad celular) a una respuesta TH2 (inmunidad humoral). Además, el estrés agudo puede aumentar los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-1b y proteína C reactiva (PCR).

Esta interacción bidireccional entre los efectores de la respuesta al estrés y el sistema inmunológico es evidente ya que las citocinas proinflamatorias estimulan el sistema del estrés en múltiples niveles, incluidos los sistemas nerviosos central y periférico, el hipotálamo, la pituitaria y las glándulas suprarrenales, aumentando los niveles de glucocorticoides.

La literatura respalda ampliamente la utilidad de los índices leucocitarios en el SCA. Uno de los más utilizados es el índice neutrófilos/linfocitos (NLR), que ha demostrado su asociación con la gravedad de la presentación clínica y las lesiones coronarias, así como su capacidad para predecir eventos durante la hospitalización y después del alta. Sin embargo, carecemos de estudios que expliquen con certeza los mecanismos subyacentes a este índice.

Sabemos que los glucocorticoides exógenos pueden causar neutrofilia transitoria mediante el reclutamiento del grupo marginal y linfopenia mediante apoptosis. Recientemente se han propuesto otros mecanismos que podrían explicar la linfopenia asociada a eventos de estrés agudo severo relacionados con la inmunodepresión transitoria, aunque la evidencia es escasa. Del mismo modo, aunque limitada, existe información interesante sobre la eosinopenia como marcador pronóstico en enfermedades agudas graves, habiéndose publicado estudios sobre su utilidad en ictus, sepsis y uno en SCA. Sabemos que la administración exógena de glucocorticoides puede inducir eosinopenia, y se propone la apoptosis como uno de los mecanismos que la provocan, por lo que los corticoides han formado parte del tratamiento de primera línea en enfermedades autoinmunes y alérgicas donde estas células juegan un papel predominante.

Actualmente, carecemos de estudios en humanos que demuestren la asociación del comportamiento de estos componentes de la inmunidad celular con marcadores de respuesta al estrés y la inflamación en el contexto del SCA.

Objetivos e hipótesis de la investigación Hipótesis: En el SCA hay un aumento de los niveles de cortisol (como expresión de la respuesta al estrés) y de PCR (como expresión de la respuesta inflamatoria) asociados con cambios en los componentes de la inmunidad celular, que son predictores de eventos clínicos. .

Objetivos:

Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con la presentación clínica de los pacientes con SCA.

Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con la presencia de insuficiencia cardíaca en pacientes con SCA.

Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con eventos clínicos durante la hospitalización en pacientes con SCA.

Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con eventos clínicos posteriores al alta en pacientes con SCA.

Correlacionar los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos con los niveles máximos de troponina de alta sensibilidad, CPK y CPK-MB como expresiones de daño tisular en el SCA.

Correlacionar los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos con los niveles séricos totales de cortisol como marcador de respuesta al estrés en el SCA.

Correlacionar el recuento de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos con los niveles de PCR como marcador de inflamación en el SCA.

Metodología Se realizará un estudio prospectivo, observacional, analítico, unicéntrico, de sucesivos pacientes con síndrome coronario agudo, con un seguimiento de 6 meses. Durante dos años se registrarán sucesivamente todos los pacientes elegibles ingresados ​​con diagnóstico de SCA en la Unidad Coronaria del Hospital de Clínicas José de San Martín de Buenos Aires.

Todos los pacientes incluidos se someterán a un electrocardiograma inicial y un examen físico en el momento del ingreso, y se implementarán medidas terapéuticas adecuadas según su condición, según lo indique el médico tratante, sin influencia de la inclusión en el protocolo del estudio.

Los datos demográficos y clínicos se obtendrán de la historia clínica. Además, se tomará una muestra de sangre al ingreso para la medición de PCR ultrasensible y cortisol.

Durante la hospitalización se evaluará la curva de evolución de los marcadores de necrosis (troponina, CPK y CPK-MB) desde el ingreso hasta que se confirma el pico y comienza el descenso. Los recuentos totales de leucocitos, linfocitos y eosinófilos se registrarán en el momento del ingreso del paciente.

Después del alta se realizará un seguimiento telefónico durante 6 meses.

Cálculo del tamaño de la muestra: Considerando una incidencia de eventos del 20% y un error alfa de 0,5 y error beta de 0,5, el número de pacientes a incluir debe ser igual o mayor a 150.

Para el análisis estadístico, las variables categóricas se presentarán como frecuencias y las variables continuas como media con desviación estándar si se distribuyen normalmente, o mediana con rangos intercuartílicos si no. La chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher y la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon se utilizarán para las comparaciones dependiendo de si las variables son categóricas o continuas y normalmente distribuidas o no. Las correlaciones se evaluarán mediante coeficientes de Pearson o Spearman. La variabilidad intraobservador e interobservador se analizará utilizando el coeficiente de correlación intraclase. La significancia estadística se establecerá en un valor p de dos colas inferior a 0,05. Todos los cálculos se realizarán utilizando R versión 3.5.1.