Клеточный иммунитет, нейроэндокринные и воспалительные факторы для клинического прогноза при остром коронарном синдроме

Введение По данным Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности во всем мире. По оценкам, в 2015 году от этой причины умерло 18 миллионов человек, что составляет 31% всех смертей, зарегистрированных в мире. Большинство этих смертей (7,4 миллиона) произошло из-за ишемической болезни сердца. Кроме того, сердечно-сосудистые заболевания представляют собой самое высокое бремя болезней, определяемое количеством лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY), с 4800 DALY на 100 000 жителей.

С клинической точки зрения, тема, которая беспокоит нас в рамках сердечно-сосудистых заболеваний, — это острый коронарный синдром (ОКС), который относится к группе признаков и симптомов, совместимых с острой ишемией миокарда. В этом контексте на протяжении десятилетий для оптимизации диагностики и обеспечения своевременного лечения ОКС подразделяли на острый инфаркт миокарда с (ИМпST) и без подъема сегмента ST (ИМбпST) и нестабильную стенокардию (НС).

Среди широкого спектра ОКС наименее тяжелой формой является НС, при которой симптомы позволяют предположить ишемию миокарда, но биохимические признаки инфаркта миокарда отсутствуют. Другой крайностью является острый инфаркт миокарда, клиническое определение которого основано на наличии острого повреждения миокарда, выявляемого по повышению уровня сердечных биомаркеров (тропонина) на фоне признаков острой ишемии миокарда. Он подразделяется на пять типов, причем тип 1, вызванный атеротромботической ишемической болезнью сердца, является предметом данного исследования. Этот тип часто провоцируется разрывом или эрозией атеросклеротической бляшки.

Предыстория и обоснование. Годы исчерпывающих клинических исследований привели к созданию методов лечения, которые снизили смертность и частоту осложнений ОКС, начиная от создания отделения коронарной терапии, антикоагулянтной терапии, бета-блокаторов, ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, антиагрегантной терапии до реперфузия, механическая или фармакологическая. Однако в последние годы нам не удалось совершить качественный скачок в патофизиологическом подходе к ишемической болезни сердца для создания новых парадигм терапии. Таким образом, крайне необходим поиск новых горизонтов, новых патофизиологических гипотез, касающихся таких тем, как воспаление, иммунный ответ, иммунотромбоз и реакция на стресс в контексте ОКС.

Неоспоримо, что воспаление и стресс являются факторами риска развития ОКС. Кроме того, ОКС запускает как острую воспалительную реакцию, так и реакцию на стресс, причем кортизол является одним из основных эффекторов последней, обладая противовоспалительным действием. Однако в настоящее время нам не хватает глубокого понимания механизмов, управляющих этим интересным диалогом между воспалением и стрессом в контексте ОКС. Некоторые авторы описывают, что более высокая степень воспаления связана с худшими исходами у пациентов с ОКС. Недавно мы описали, что этот плохой результат связан с уровнем кортизола в плазме.

Мы знаем, что стресс оказывает комплексное воздействие на иммунную систему, влияя как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет. Глюкокортикоиды и катехоламины в острой фазе стрессовой реакции могут влиять на транспортировку и/или функцию лейкоцитов (демаргинация нейтрофилов), вызывать системный сдвиг от ответа TH1 (клеточный иммунитет) к ответу TH2 (гуморальный иммунитет). Кроме того, острый стресс может повысить уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-1b и C-реактивный белок (CRP).

Это двунаправленное взаимодействие между эффекторами реакции на стресс и иммунной системой очевидно, поскольку провоспалительные цитокины стимулируют систему стресса на нескольких уровнях, включая центральную и периферическую нервную систему, гипоталамус, гипофиз и надпочечники, повышая уровень глюкокортикоидов.

В литературе широко подтверждается полезность показателей лейкоцитов при ОКС. Одним из наиболее широко используемых является соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR), которое продемонстрировало его связь с тяжестью клинической картины и коронарного поражения, а также его способность прогнозировать события во время госпитализации и после выписки. Однако нам не хватает исследований, которые бы с уверенностью объясняли механизмы, лежащие в основе этого индекса.

Мы знаем, что экзогенные глюкокортикоиды могут вызывать преходящую нейтрофилию за счет рекрутирования маргинального пула и лимфопению за счет апоптоза. Недавно были предложены другие механизмы, которые могли бы объяснить лимфопению, связанную с тяжелыми острыми стрессовыми событиями, связанными с транзиторной иммунодепрессией, хотя доказательств недостаточно. Аналогичным образом, хотя и ограниченная, имеется интересная информация об эозинопении как прогностическом маркере при тяжелых острых заболеваниях; опубликованы исследования ее полезности при инсульте, сепсисе и одно исследование при ОКС. Мы знаем, что экзогенное введение глюкокортикоидов может индуцировать эозинопению, и апоптоз предполагается как один из механизмов, вызывающих ее, поэтому кортикостероиды являются частью лечения первой линии аутоиммунных и аллергических заболеваний, где эти клетки играют преобладающую роль.

В настоящее время нам не хватает исследований на людях, демонстрирующих связь поведения этих компонентов клеточного иммунитета с маркерами реакции на стресс и воспаление в контексте ОКС.

Цели исследования и гипотезы. Гипотеза: При ОКС наблюдается повышение уровней кортизола (как выражение стрессовой реакции) и СРБ (как выражение воспалительной реакции), связанное с изменениями компонентов клеточного иммунитета, которые являются предикторами клинических событий. .

Цели:

Опишите количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов и их связь с клинической картиной пациентов с ОКС.

Опишите количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов и их связь с наличием сердечной недостаточности у пациентов с ОКС.

Опишите количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов и их связь с клиническими явлениями во время госпитализации пациентов с ОКС.

Опишите количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов и их связь с клиническими явлениями после выписки у пациентов с ОКС.

Сопоставьте количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов с максимальными уровнями высокочувствительного тропонина, КФК и КФК-МВ как проявлений повреждения тканей при ОКС.

Сопоставьте количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов с общим уровнем кортизола в сыворотке как маркером реакции на стресс при ОКС.

Сопоставьте количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов с уровнями СРБ как маркера воспаления при ОКС.

Методология. Проспективное обсервационное аналитическое одноцентровое исследование будет проведено на последовательных пациентах с острым коронарным синдромом с периодом наблюдения в течение 6 месяцев. В течение двух лет все подходящие пациенты, поступившие с диагнозом ОКС в коронарное отделение больницы Хосе де Сан-Мартин в Буэнос-Айресе, будут последовательно регистрироваться.

Все включенные пациенты при поступлении пройдут базовую электрокардиограмму и физическое обследование, а соответствующие терапевтические меры будут реализованы в соответствии с их состоянием, как указано лечащим врачом, без влияния включения в протокол исследования.

Демографические и клинические данные будут получены из истории болезни. Кроме того, при поступлении будет взят образец крови для измерения сверхчувствительного СРБ и кортизола.

Во время госпитализации кривая эволюции маркеров некроза (тропонин, КФК и КФК-МВ) будет оцениваться с момента поступления до подтверждения пика и начала снижения. При поступлении пациента регистрируют общее количество лейкоцитов, лимфоцитов и эозинофилов.

После выписки наблюдение по телефону будет проводиться в течение 6 месяцев.

Расчет размера выборки: Учитывая частоту событий 20% и ошибку альфа 0,5 и ошибку бета 0,5, количество включенных пациентов должно быть равно или больше 150.

Для статистического анализа категориальные переменные будут представлены как частоты, а непрерывные переменные — как среднее значение со стандартным отклонением, если оно нормально распределено, или медиана с межквартильными размахами, если нет. Хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера, а также t-критерий Стьюдента или критерий суммы рангов Уилкоксона будут использоваться для сравнений в зависимости от того, являются ли переменные категориальными или непрерывными, нормально распределенными или нет. Корреляции будут оцениваться с использованием коэффициентов Пирсона или Спирмена. Внутриисследовательская и межисследовательская изменчивость будет анализироваться с использованием коэффициента внутриклассовой корреляции. Статистическая значимость будет установлена ​​на уровне двустороннего p-значения менее 0,05. Все расчеты будут выполняться с использованием R версии 3.5.1.