Immunité cellulaire, facteurs neuroendocriniens et inflammatoires pour le pronostic clinique du syndrome coronarien aigu

Introduction Selon les données de l'Organisation mondiale de la santé, les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès dans le monde. On estime qu’en 2015, 18 millions de personnes sont mortes de cette cause, ce qui représente 31 % de tous les décès enregistrés dans le monde. La majorité de ces décès (7,4 millions) étaient dus à des maladies coronariennes. De plus, les maladies cardiovasculaires représentent la charge de morbidité la plus élevée, définie par les années de vie ajustées sur l’incapacité (DALY), avec 4 800 DALY pour 100 000 habitants.

D'un point de vue clinique, le sujet qui nous préoccupe au sein des maladies cardiovasculaires est le syndrome coronarien aigu (SCA), qui fait référence à un groupe de signes et symptômes compatibles avec l'ischémie myocardique aiguë. Dans ce contexte, depuis des décennies, pour optimiser le diagnostic et fournir un traitement rapide, le SCA a été sous-classé en infarctus aigu du myocarde avec (STEMI) et sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) et angor instable (UA).

Parmi le large spectre de SCA, la forme la moins grave est l'UA, dont les symptômes suggèrent une ischémie myocardique mais il n'y a aucune preuve biochimique d'un infarctus du myocarde. À l’autre extrême se trouve l’infarctus aigu du myocarde, dont la définition clinique repose sur la présence de lésions myocardiques aiguës détectées par l’élévation des biomarqueurs cardiaques (troponine) dans le contexte d’une ischémie myocardique aiguë. Elle est classée en cinq types, le type 1, provoqué par une maladie coronarienne athérothrombotique, étant au centre de cette étude. Ce type est souvent précipité par la rupture ou l'érosion d'une plaque d'athérosclérose.

Contexte et justification Des années de recherche clinique exhaustive ont abouti à des thérapies réduisant les taux de mortalité et de complications du SCA, allant de la création de l'unité de soins coronariens, des thérapies anticoagulantes, des bêtabloquants, des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, des thérapies antiplaquettaires, à reperfusion, qu'elle soit mécanique ou pharmacologique. Cependant, ces dernières années, nous n’avons pas réussi à faire un saut qualitatif dans l’approche physiopathologique des maladies coronariennes pour créer de nouveaux paradigmes thérapeutiques. Il est donc impératif de rechercher de nouveaux horizons, de nouvelles hypothèses physiopathologiques, en abordant des sujets tels que l’inflammation, la réponse immunitaire, l’immunothrombose et la réponse au stress dans le contexte du SCA.

Il est indéniable que l’inflammation et le stress sont des facteurs de risque de développer un SCA. De plus, le SCA déclenche à la fois une réponse inflammatoire aiguë et une réponse au stress, le cortisol étant l'un des principaux effecteurs de cette dernière, possédant des effets anti-inflammatoires. Cependant, nous manquons actuellement d’une compréhension approfondie des mécanismes régissant ce dialogue intéressant entre inflammation et stress dans le contexte du SCA. Certains auteurs ont décrit qu’un degré plus élevé d’inflammation est associé à de pires résultats chez les patients atteints de SCA. Récemment, nous avons décrit que ces mauvais résultats étaient liés aux taux plasmatiques de cortisol.

Nous savons que le stress a des effets complexes sur le système immunitaire, influençant à la fois l’immunité innée et adaptative. Les glucocorticoïdes et les catécholamines, dans la phase aiguë de la réponse au stress, peuvent influencer le trafic et/ou la fonction des leucocytes (démargination des neutrophiles), induire un passage systémique d'une réponse TH1 (immunité cellulaire) à une réponse TH2 (immunité humorale). De plus, le stress aigu peut augmenter les taux de cytokines pro-inflammatoires circulantes telles que l’IL-6, l’IL-1b et la protéine C-réactive (CRP).

Cette interaction bidirectionnelle entre les effecteurs de la réponse au stress et le système immunitaire est évidente dans la mesure où les cytokines pro-inflammatoires stimulent le système de stress à plusieurs niveaux, notamment les systèmes nerveux central et périphérique, l'hypothalamus, l'hypophyse et les glandes surrénales, augmentant ainsi les niveaux de glucocorticoïdes.

La littérature soutient largement l’utilité des indices leucocytaires dans le SCA. L’un des plus largement utilisés est le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR), qui a démontré son association avec la gravité de la présentation clinique et des lésions coronariennes, ainsi que sa capacité à prédire les événements pendant l’hospitalisation et après la sortie. Cependant, nous manquons d’études expliquant avec certitude les mécanismes qui sous-tendent cet indice.

Nous savons que les glucocorticoïdes exogènes peuvent provoquer une neutrophilie transitoire en recrutant le pool marginal et une lymphopénie par apoptose. Récemment, d'autres mécanismes ont été proposés qui pourraient expliquer la lymphopénie associée à des événements de stress aigu sévère liés à une immunodépression transitoire, bien que les preuves soient rares. De même, bien que limitées, il existe des informations intéressantes concernant l'éosinopénie en tant que marqueur pronostique dans les maladies aiguës graves, avec des études publiées sur son utilité dans les accidents vasculaires cérébraux, la septicémie et une dans le SCA. Nous savons que l'administration de glucocorticoïdes exogènes peut induire une éosinopénie et l'apoptose est proposée comme l'un des mécanismes à l'origine de cette éosinopénie. C'est pourquoi les corticostéroïdes font partie du traitement de première intention des maladies auto-immunes et allergiques dans lesquelles ces cellules jouent un rôle prédominant.

Actuellement, nous manquons d'études humaines démontrant l'association du comportement de ces composants de l'immunité cellulaire avec des marqueurs de réponse au stress et à l'inflammation dans le contexte du SCA.

Objectifs de recherche et hypothèses Hypothèse : Dans le SCA, il existe une augmentation des taux de cortisol (en tant qu'expression de la réponse au stress) et de CRP (en tant qu'expression de la réponse inflammatoire) associée à des modifications des composants de l'immunité cellulaire, qui sont des prédicteurs d'événements cliniques. .

Objectifs:

Décrire le nombre de leucocytes, de neutrophiles, de lymphocytes et d'éosinophiles et leur association avec la présentation clinique des patients atteints de SCA.

Décrire le nombre de leucocytes, de neutrophiles, de lymphocytes et d'éosinophiles et leur association avec la présence d'une insuffisance cardiaque chez les patients atteints de SCA.

Décrire le nombre de leucocytes, de neutrophiles, de lymphocytes et d'éosinophiles et leur association avec les événements cliniques au cours de l'hospitalisation chez les patients atteints de SCA.

Décrire le nombre de leucocytes, de neutrophiles, de lymphocytes et d'éosinophiles et leur association avec les événements cliniques post-sortie chez les patients atteints de SCA.

Corréler le nombre de leucocytes, de neutrophiles, de lymphocytes et d'éosinophiles avec les niveaux maximaux de troponine de haute sensibilité, de CPK et de CPK-MB en tant qu'expressions de lésions tissulaires dans le SCA.

Corréler le nombre de leucocytes, de neutrophiles, de lymphocytes et d'éosinophiles avec les taux sériques totaux de cortisol en tant que marqueur de la réponse au stress dans le SCA.

Corréler le nombre de leucocytes, de neutrophiles, de lymphocytes et d’éosinophiles avec les niveaux de CRP en tant que marqueur de l’inflammation dans le SCA.

Méthodologie Une étude prospective, observationnelle, analytique, monocentrique sera menée sur des patients successifs atteints du syndrome coronarien aigu, avec un suivi de 6 mois. Pendant deux ans, tous les patients éligibles admis avec un diagnostic de SCA à l'unité coronarienne de l'hôpital de Clínicas José de San Martín de Buenos Aires seront successivement enregistrés.

Tous les patients inclus subiront un électrocardiogramme de base et un examen physique à l'admission, et des mesures thérapeutiques appropriées seront mises en œuvre en fonction de leur état, comme indiqué par le médecin traitant, sans influence de l'inclusion du protocole d'étude.

Les données démographiques et cliniques seront obtenues à partir des antécédents médicaux. De plus, un échantillon de sang sera prélevé à l'admission pour la mesure de la CRP et du cortisol ultra-sensibles.

Pendant l'hospitalisation, la courbe d'évolution des marqueurs de nécrose (troponine, CPK et CPK-MB) sera évaluée depuis l'admission jusqu'à ce que le pic soit confirmé et que le déclin commence. Le nombre total de leucocytes, de lymphocytes et d'éosinophiles sera enregistré à l'admission du patient.

Après la sortie, un suivi téléphonique sera effectué pendant 6 mois.

Calcul de la taille de l'échantillon : Compte tenu d'une incidence d'événements de 20 % et d'une erreur alpha de 0,5 et d'une erreur bêta de 0,5, le nombre de patients à inclure doit être égal ou supérieur à 150.

Pour l'analyse statistique, les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquences et les variables continues comme moyenne avec écart type si elles sont normalement distribuées, ou médianes avec intervalles interquartiles sinon. Le test du chi carré de Pearson ou le test exact de Fisher et le test t de Student ou le test de somme des rangs de Wilcoxon seront utilisés pour les comparaisons selon que les variables sont catégorielles ou continues et normalement distribuées ou non. Les corrélations seront évaluées à l'aide des coefficients de Pearson ou de Spearman. La variabilité intra-observateur et inter-observateur sera analysée à l'aide du coefficient de corrélation intraclasse. La signification statistique sera fixée à une valeur p bilatérale inférieure à 0,05. Tous les calculs seront effectués à l'aide de R version 3.5.1.