Odporność komórkowa, czynniki neuroendokrynne i zapalne wpływające na rokowanie kliniczne w ostrym zespole wieńcowym

Wstęp Według danych Światowej Organizacji Zdrowia choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów na świecie. Szacuje się, że w 2015 r. z tej przyczyny zmarło 18 mln osób, co stanowi 31% wszystkich zgonów odnotowanych na świecie. Większość tych zgonów (7,4 miliona) była spowodowana chorobą niedokrwienną serca. Ponadto choroby układu krążenia stanowią największe obciążenie chorobami, definiowane jako lata życia skorygowane niepełnosprawnością (DALY), wynoszące 4800 DALY na 100 000 mieszkańców.

Z klinicznego punktu widzenia tematem, który nas interesuje w kontekście chorób układu krążenia, jest ostry zespół wieńcowy (ACS), który odnosi się do grupy objawów odpowiadających ostremu niedokrwieniu mięśnia sercowego. W tym kontekście od dziesięcioleci, aby zoptymalizować diagnostykę i zapewnić szybkie leczenie, ACS dzieli się na ostry zawał mięśnia sercowego z (STEMI) i bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz niestabilną dławicę piersiową (UA).

Spośród szerokiego spektrum ACS najmniej ciężką postacią jest UA, którego objawy sugerują niedokrwienie mięśnia sercowego, ale nie ma biochemicznych dowodów na zawał mięśnia sercowego. Na drugim biegunie znajduje się ostry zawał mięśnia sercowego, którego definicja kliniczna opiera się na obecności ostrego uszkodzenia mięśnia sercowego wykrywanego na podstawie podwyższenia biomarkerów sercowych (troponiny) w kontekście dowodów ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Podzielono ją na pięć typów, przy czym w tym badaniu skupiono się na typie 1, wywołanym miażdżycową chorobą wieńcową. Ten typ często pojawia się w wyniku pęknięcia lub erozji blaszki miażdżycowej.

Tło i uzasadnienie Lata wyczerpujących badań klinicznych zaowocowały terapiami, które zmniejszyły śmiertelność i częstość powikłań ACS, począwszy od utworzenia oddziału opieki wieńcowej, terapii przeciwzakrzepowych, beta-blokerów, inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron, terapii przeciwpłytkowych, aż po reperfuzja, mechaniczna lub farmakologiczna. Jednak w ostatnich latach nie udało nam się dokonać jakościowego skoku w patofizjologicznym podejściu do choroby wieńcowej, który mógłby stworzyć nowe paradygmaty w terapii. Dlatego konieczne jest poszukiwanie nowych horyzontów, nowych hipotez patofizjologicznych, poruszanie takich tematów, jak zapalenie, odpowiedź immunologiczna, immunozakrzepica i reakcja na stres w kontekście ACS.

Nie można zaprzeczyć, że stan zapalny i stres są czynnikami ryzyka rozwoju ACS. Dodatkowo ACS wywołuje zarówno ostrą reakcję zapalną, jak i reakcję na stres, przy czym kortyzol jest jednym z głównych efektorów tej ostatniej i ma działanie przeciwzapalne. Jednak obecnie brakuje nam głębokiego zrozumienia mechanizmów rządzących tym interesującym dialogiem między stanem zapalnym a stresem w kontekście ACS. Niektórzy autorzy opisali, że wyższy stopień stanu zapalnego wiąże się z gorszymi rokowaniami u pacjentów z ACS. Niedawno opisaliśmy, że ten słaby wynik jest związany z poziomem kortyzolu w osoczu.

Wiemy, że stres ma złożony wpływ na układ odpornościowy, wpływając zarówno na odporność wrodzoną, jak i nabytą. Glukokortykoidy i katecholaminy w ostrej fazie reakcji na stres mogą wpływać na transport i/lub funkcję leukocytów (rozgraniczenie neutrofili), indukować ogólnoustrojową zmianę z odpowiedzi TH1 (odporność komórkowa) na odpowiedź TH2 (odporność humoralna). Dodatkowo ostry stres może zwiększać poziom krążących cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IL-1b i białko C-reaktywne (CRP).

Ta dwukierunkowa interakcja między efektorami reakcji na stres a układem odpornościowym jest ewidentna, ponieważ cytokiny prozapalne stymulują układ stresowy na wielu poziomach, w tym ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy, podwzgórze, przysadka mózgowa i nadnercza, zwiększając poziom glukokortykoidów.

Literatura obszernie potwierdza użyteczność wskaźników leukocytów w ACS. Jednym z najczęściej stosowanych jest stosunek neutrofilów do limfocytów (NLR), który wykazał jego związek z ciężkością obrazu klinicznego i zmian w tętnicach wieńcowych, a także jego zdolnością do przewidywania zdarzeń podczas hospitalizacji i po wypisie. Brakuje nam jednak badań wyjaśniających z całą pewnością mechanizmy leżące u podstaw tego wskaźnika.

Wiemy, że egzogenne glukokortykoidy mogą powodować przejściową neutrofilię poprzez rekrutację puli brzeżnej i limfopenię poprzez apoptozę. Ostatnio zaproponowano inne mechanizmy, które mogłyby wyjaśnić limfopenię związaną z ciężkimi, ostrymi zdarzeniami stresowymi związanymi z przejściową immunodepresją, chociaż dowody są skąpe. Podobnie, choć ograniczone, istnieją interesujące informacje dotyczące eozynopenii jako markera prognostycznego w ciężkich, ostrych chorobach, w tym opublikowane badania dotyczące jej przydatności w leczeniu udaru, posocznicy i ACS. Wiemy, że podanie egzogennych glikokortykoidów może wywołać eozynopenię, a jako jeden z mechanizmów ją wywołujących proponuje się apoptozę, dlatego kortykosteroidy stanowią element leczenia pierwszego rzutu chorób autoimmunologicznych i alergicznych, w których komórki te odgrywają dominującą rolę.

Obecnie brakuje badań na ludziach wykazujących powiązanie zachowania tych składników odporności komórkowej ze markerami reakcji na stres i stan zapalny w kontekście ACS.

Cele badawcze i hipotezy Hipoteza: W ACS dochodzi do wzrostu poziomu kortyzolu (jako wyrazu reakcji na stres) i CRP (jako wyrazu odpowiedzi zapalnej) w związku ze zmianami w składnikach odporności komórkowej, które są predyktorami zdarzeń klinicznych .

Cele:

Opisać liczbę leukocytów, neutrofili, limfocytów i eozynofili oraz ich związek z obrazem klinicznym pacjentów z ACS.

Opisać liczbę leukocytów, neutrofili, limfocytów i eozynofili oraz ich związek z występowaniem niewydolności serca u pacjentów z ACS.

Opisać liczbę leukocytów, neutrofili, limfocytów i eozynofili oraz ich związek ze zdarzeniami klinicznymi podczas hospitalizacji pacjentów z ACS.

Opisać liczbę leukocytów, neutrofili, limfocytów i eozynofili oraz ich związek ze zdarzeniami klinicznymi po wypisie ze szpitala u pacjentów z ACS.

Powiązać liczbę leukocytów, neutrofilów, limfocytów i eozynofili z maksymalnymi poziomami troponin o wysokiej czułości, CPK i CPK-MB jako wyrazów uszkodzenia tkanek w ACS.

Powiązać liczbę leukocytów, neutrofili, limfocytów i eozynofili z całkowitym poziomem kortyzolu w surowicy jako markerem reakcji na stres w ACS.

Powiązać liczbę leukocytów, neutrofili, limfocytów i eozynofili z poziomem CRP jako markerem stanu zapalnego w ACS.

Metodologia Prospektywne, obserwacyjne, analityczne, jednoośrodkowe badanie zostanie przeprowadzone na kolejnych pacjentach z ostrym zespołem wieńcowym, z okresem obserwacji 6 miesięcy. Przez dwa lata wszyscy kwalifikujący się pacjenci przyjmowani z rozpoznaniem OZW na oddział kardiologiczny Hospital de Clínicas José de San Martín w Buenos Aires będą sukcesywnie rejestrowani.

Wszyscy włączeni pacjenci zostaną przy przyjęciu poddani podstawowemu elektrokardiogramowi i badaniu przedmiotowemu, po czym zostaną wdrożone odpowiednie środki terapeutyczne w zależności od ich stanu, zgodnie ze wskazaniami lekarza prowadzącego, bez wpływu na włączenie protokołu badania.

Dane demograficzne i kliniczne zostaną uzyskane z wywiadu medycznego. Dodatkowo przy przyjęciu zostanie pobrana próbka krwi w celu oznaczenia ultrawrażliwego CRP i kortyzolu.

Podczas hospitalizacji oceniana będzie krzywa ewolucji markerów martwicy (troponiny, CPK i CPK-MB) od przyjęcia do momentu potwierdzenia wartości szczytowej i rozpoczęcia spadku. Przy przyjęciu pacjenta rejestrowana będzie całkowita liczba leukocytów, limfocytów i eozynofili.

Po wypisaniu ze szpitala prowadzona będzie wizyta kontrolna telefoniczna przez 6 miesięcy.

Obliczanie wielkości próby: Biorąc pod uwagę częstość występowania zdarzeń wynoszącą 20% oraz błąd alfa wynoszący 0,5 i błąd beta wynoszący 0,5, liczba pacjentów, którzy mają zostać włączeni, powinna być równa lub większa niż 150.

Na potrzeby analizy statystycznej zmienne kategoryczne będą przedstawiane jako częstości, a zmienne ciągłe jako średnia z odchyleniem standardowym, jeśli rozkład normalny, lub mediana z przedziałami międzykwartylowymi, jeśli nie. Do porównań zostaną użyte test chi-kwadrat Pearsona lub dokładny test Fishera oraz test t-Studenta lub test sumy rang Wilcoxona w zależności od tego, czy zmienne są jakościowe, czy ciągłe i mają rozkład normalny czy nie. Korelacje będą oceniane za pomocą współczynników Pearsona lub Spearmana. Zmienność wewnątrzobserwacyjna i międzyobserwacyjna będzie analizowana przy użyciu współczynnika korelacji wewnątrzklasowej. Istotność statystyczna zostanie ustalona na dwustronną wartość p mniejszą niż 0,05. Wszystkie obliczenia zostaną wykonane przy użyciu wersji R 3.5.1.