Cellulär immunitet, neuroendokrina och inflammatoriska faktorer för klinisk prognos vid akut koronarsyndrom

Inledning Enligt data från Världshälsoorganisationen är hjärt-kärlsjukdom den vanligaste dödsorsaken i världen. Det uppskattas att 2015 dog 18 miljoner människor av denna orsak, vilket motsvarar 31 % av alla dödsfall som registrerats globalt. Majoriteten av dessa dödsfall (7,4 miljoner) berodde på kranskärlssjukdom. Dessutom representerar hjärt-kärlsjukdom den högsta sjukdomsbördan, definierad av funktionsnedsättningsjusterade levnadsår (DALY), med 4 800 DALY per 100 000 invånare.

Ur ett kliniskt perspektiv är det ämne som berör oss inom hjärt-kärlsjukdom akut kranskärlssyndrom (ACS), vilket avser en grupp av tecken och symtom som är förenliga med akut myokardischemi. I detta sammanhang har ACS under decennier, för att optimera diagnosen och ge snabb behandling, subklassificerats i akut hjärtinfarkt med (STEMI) och utan ST-segmentförhöjning (NSTEMI) och instabil angina (UA).

Bland det breda spektrumet av ACS är den minst allvarliga formen UA, där symtom tyder på myokardischemi men det finns inga biokemiska bevis för hjärtinfarkt. Vid den andra ytterligheten är akut hjärtinfarkt, vars kliniska definition är baserad på närvaron av akut myokardiell skada som upptäcks av förhöjda hjärtbiomarkörer (troponin) i samband med tecken på akut myokardischemi. Det är klassificerat i fem typer, med typ 1, orsakad av aterotrombotisk kranskärlssjukdom, som är i fokus för denna studie. Denna typ utfälls ofta genom bristning eller erosion av en aterosklerotisk plack.

Bakgrund och motivering År av uttömmande klinisk forskning har resulterat i terapier som minskat dödligheten och komplikationsfrekvensen av ACS, allt från skapandet av Coronary Care Unit, antikoaguleringsterapier, betablockerare, renin-angiotensin-aldosteronsystemhämmare, trombocythämmande terapier, till reperfusion, vare sig den är mekanisk eller farmakologisk. Men under de senaste åren har vi inte kunnat göra ett kvalitativt steg i det patofysiologiska förhållningssättet till kranskärlssjukdom för att skapa nya paradigm inom terapi. Därför är det absolut nödvändigt att söka nya horisonter, nya patofysiologiska hypoteser, ta upp ämnen som inflammation, immunsvar, immuntrombos och stressrespons i samband med ACS.

Det är obestridligt att inflammation och stress är riskfaktorer för att utveckla ACS. Dessutom utlöser ACS både en akut inflammatorisk respons och en stressreaktion, med kortisol som en av de främsta effektorerna av det senare, med antiinflammatoriska effekter. Men vi saknar för närvarande en djup förståelse för mekanismerna som styr denna intressanta dialog mellan inflammation och stress i samband med ACS. Vissa författare har beskrivit att en högre grad av inflammation är associerad med sämre resultat hos ACS-patienter. Nyligen beskrev vi att detta dåliga resultat är relaterat till plasmakortisolnivåer.

Vi vet att stress har komplexa effekter på immunsystemet, vilket påverkar både medfödd och adaptiv immunitet. Glukokortikoider och katekolaminer, i den akuta fasen av stressreaktionen, kan påverka handeln med och/eller funktionen av leukocyter (neutrofil demarginering), inducera en systemisk förändring från ett TH1-svar (cellulär immunitet) till ett TH2-svar (humoral immunitet). Dessutom kan akut stress öka cirkulerande pro-inflammatoriska cytokinnivåer såsom IL-6, IL-1b och C-reaktivt protein (CRP).

Denna dubbelriktade interaktion mellan stressresponseffektorer och immunsystemet är uppenbar eftersom pro-inflammatoriska cytokiner stimulerar stresssystemet på flera nivåer, inklusive det centrala och perifera nervsystemet, hypotalamus, hypofysen och binjurarna, vilket ökar glukokortikoidnivåerna.

Litteraturen stöder omfattande användbarheten av leukocytindex i ACS. En av de mest använda är neutrofil-till-lymfocyt-förhållandet (NLR), som har visat sitt samband med svårighetsgraden av klinisk presentation och koronarskador, såväl som dess förmåga att förutsäga händelser under sjukhusvistelse och efter utskrivning. Men vi saknar studier som förklarar mekanismerna bakom detta index med säkerhet.

Vi vet att exogena glukokortikoider kan orsaka övergående neutrofili genom att rekrytera den marginala poolen och lymfopeni genom apoptos. Nyligen har andra mekanismer föreslagits som kan förklara lymfopenin i samband med allvarliga akuta stresshändelser kopplade till övergående immundepression, även om bevisen är knappa. På liknande sätt, även om det är begränsad, finns det intressant information om eosinopeni som en prognostisk markör vid svåra akuta sjukdomar, med studier publicerade om dess användbarhet vid stroke, sepsis och en vid ACS. Vi vet att exogen administrering av glukokortikoider kan inducera eosinopeni, och apoptos föreslås vara en av de mekanismer som orsakar det, varför kortikosteroider har varit en del av förstahandsbehandlingen för autoimmuna och allergiska sjukdomar där dessa celler spelar en dominerande roll.

För närvarande saknar vi mänskliga studier som visar sambandet mellan dessa cellulära immunitetskomponenters beteende med stress- och inflammationssvarsmarkörer i samband med ACS.

Forskningsmål och hypoteser Hypotes: I ACS finns en ökning av kortisolnivåer (som ett uttryck för stressresponsen) och CRP (som ett uttryck för det inflammatoriska svaret) associerade med förändringar i cellulära immunitetskomponenter, som är prediktorer för kliniska händelser .

Mål:

Beskriv antalet leukocyter, neutrofiler, lymfocyter och eosinofiler och deras samband med den kliniska presentationen av ACS-patienter.

Beskriv antalet leukocyter, neutrofiler, lymfocyter och eosinofiler och deras samband med förekomsten av hjärtsvikt hos ACS-patienter.

Beskriv antalet leukocyter, neutrofiler, lymfocyter och eosinofiler och deras samband med kliniska händelser under sjukhusvistelse hos ACS-patienter.

Beskriv antalet leukocyter, neutrofiler, lymfocyter och eosinofiler och deras samband med kliniska händelser efter utskrivning hos ACS-patienter.

Korrelera leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- och eosinofilantal med maximala nivåer av högkänslig troponin, CPK och CPK-MB som uttryck för vävnadsskada i ACS.

Korrelera leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- och eosinofilantal med totala serumkortisolnivåer som en markör för stressrespons i ACS.

Korrelera leukocyt-, neutrofil-, lymfocyt- och eosinofilantal med CRP-nivåer som en markör för inflammation i ACS.

Metod En prospektiv, observationell, analytisk, singelcenterstudie kommer att genomföras på successiva patienter med akut koronarsyndrom, med en uppföljning på 6 månader. Under två år kommer alla berättigade patienter som tagits in med diagnosen ACS till kranskärlsenheten på Hospital de Clínicas José de San Martín i Buenos Aires att successivt registreras.

Alla inkluderade patienter kommer att genomgå ett baslinje-elektrokardiogram och en fysisk undersökning vid intagningen, och lämpliga terapeutiska åtgärder kommer att genomföras i enlighet med deras tillstånd, enligt indikation av den behandlande läkaren, utan påverkan från inkludering av studieprotokoll.

Demografiska och kliniska data kommer att erhållas från den medicinska historien. Dessutom kommer ett blodprov att tas vid inläggningen för mätning av ultrakänslig CRP och kortisol.

Under sjukhusvård kommer utvecklingskurvan för nekrosmarkörer (troponin, CPK och CPK-MB) att utvärderas från inläggning tills toppen bekräftas och nedgången börjar. Totalt antal leukocyter, lymfocyter och eosinofiler kommer att registreras vid patientinläggning.

Efter utskrivningen kommer en telefonuppföljning att göras under 6 månader.

Beräkning av provstorlek: Med tanke på en händelseförekomst på 20 % och ett alfafel på 0,5 och betafel på 0,5, bör antalet patienter som ska inkluderas vara lika med eller större än 150.

För statistisk analys kommer kategoriska variabler att presenteras som frekvenser och kontinuerliga variabler som medelvärde med standardavvikelse om normalt fördelade, eller median med interkvartila intervall om inte. Pearsons chi-kvadrat eller Fishers exakta test och Students t-test eller Wilcoxon rank-summetest kommer att användas för jämförelser beroende på om variabler är kategoriska eller kontinuerliga och normalfördelade eller inte. Korrelationer kommer att bedömas med hjälp av Pearson- eller Spearman-koefficienter. Intraobservatörs- och interobservatörvariabilitet kommer att analyseras med hjälp av intraklasskorrelationskoefficienten. Statistisk signifikans kommer att sättas till ett tvåsidigt p-värde mindre än 0,05. Alla beräkningar kommer att utföras med R version 3.5.1.