细胞免疫、神经内分泌和炎症因素对急性冠脉综合征临床预后的影响

简介 根据世界卫生组织的数据，心血管疾病是全世界死亡的主要原因。 据估计，2015 年有 1800 万人因此死亡，占全球死亡人数的 31%。 其中大部分死亡（740 万人）是由于冠心病造成的。 此外，按照伤残调整生命年 (DALY) 定义，心血管疾病是最高的疾病负担，每 100,000 名居民有 4,800 DALY。

从临床角度来看，心血管疾病中我们关注的话题是急性冠状动脉综合征（ACS），它是指一组与急性心肌缺血相一致的体征和症状。 在此背景下，几十年来，为了优化诊断并提供及时治疗，ACS被细分为急性心肌梗死（STEMI）、不伴ST段抬高（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UA）。

在广泛的 ACS 中，最不严重的形式是 UA，其症状提示心肌缺血，但没有心肌梗塞的生化证据。 另一个极端是急性心肌梗死，其临床定义是基于在急性心肌缺血证据的情况下通过心脏生物标志物（肌钙蛋白）升高检测到的急性心肌损伤的存在。 它分为五种类型，其中1型由动脉粥样硬化血栓性冠状动脉疾病引起，是本研究的重点。 这种类型通常是由动脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀引起的。

背景和基本原理 多年详尽的临床研究已经产生了降低 ACS 死亡率和并发症发生率的治疗方法，包括冠心病监护室的创建、抗凝治疗、β 受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、抗血小板治疗，再灌注，无论是机械性的还是药物性的。 然而，近年来，我们未能在冠心病的病理生理学方法上取得质的飞跃，从而创造新的治疗范式。 因此，必须寻求新的视野、新的病理生理学假设，解决 ACS 背景下的炎症、免疫反应、免疫血栓形成和应激反应等主题。

不可否认，炎症和压力是发生ACS的危险因素。 此外，ACS同时引发急性炎症反应和应激反应，皮质醇是后者的主要效应物之一，具有抗炎作用。 然而，我们目前对 ACS 背景下炎症和应激之间这种有趣对话的机制缺乏深入的了解。 一些作者描述了 ACS 患者的炎症程度越高，预后越差。 最近，我们描述了这种不良结果与血浆皮质醇水平有关。

我们知道压力对免疫系统有复杂的影响，影响先天免疫和适应性免疫。 糖皮质激素和儿茶酚胺在应激反应的急性期可以影响白细胞的运输和/或功能（中性粒细胞脱边缘），诱导从 TH1（细胞免疫）反应到 TH2（体液免疫）反应的系统性转变。 此外，急性应激会增加循环促炎细胞因子的水平，例如 IL-6、IL-1b 和 C 反应蛋白 (CRP)。

应激反应效应器和免疫系统之间的这种双向相互作用是显而易见的，因为促炎细胞因子在多个层面刺激应激系统，包括中枢和周围神经系统、下丘脑、垂体和肾上腺，从而增加糖皮质激素水平。

文献广泛支持白细胞指数在 ACS 中的应用。 最广泛使用的指标之一是中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR），它已证明其与临床表现和冠状动脉病变的严重程度相关，以及预测住院期间和出院后事件的能力。 然而，我们缺乏确定地解释该指数背后机制的研究。

我们知道，外源性糖皮质激素可通过募集边缘池引起短暂性中性粒细胞增多，并通过细胞凋亡引起淋巴细胞减少。 最近，人们提出了其他机制，可以解释与短暂性免疫抑制相关的严重急性应激事件相关的淋巴细胞减少症，尽管证据很少。 同样，虽然有限，但有关于嗜酸性粒细胞减少症作为严重急性疾病的预后标志物的有趣信息，已发表关于其在中风、脓毒症和 ACS 中的实用性的研究。 我们知道，外源性糖皮质激素可引起嗜酸性粒细胞减少，细胞凋亡被认为是引起嗜酸性粒细胞减少的机制之一，这就是为什么皮质类固醇已成为自身免疫和过敏性疾病一线治疗的一部分，这些细胞在这些疾病中发挥着主导作用。

目前，我们缺乏人体研究来证明这些细胞免疫成分的行为与 ACS 背景下的应激和炎症反应标记物之间的关联。

研究目标和假设 假设：在 ACS 中，皮质醇水平（作为应激反应的表达）和 CRP（作为炎症反应的表达）水平升高与细胞免疫成分的变化相关，细胞免疫成分是临床事件的预测因素。

目标：

描述白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数及其与 ACS 患者临床表现的关系。

描述 ACS 患者的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数及其与心力衰竭的关系。

描述 ACS 患者住院期间的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数及其与临床事件的关联。

描述 ACS 患者的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数及其与出院后临床事件的关联。

将白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数与高敏肌钙蛋白、CPK 和 CPK-MB 的最大水平相关联，作为 ACS 中组织损伤的表达。

将白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数与总血清皮质醇水平相关联，作为 ACS 应激反应的标志物。

将白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数与 CRP 水平相关联，作为 ACS 炎症标志物。

方法学将对连续的急性冠状动脉综合征患者进行一项前瞻性、观察性、分析性、单中心研究，并随访 6 个月。 两年内，布宜诺斯艾利斯何塞德圣马丁医院冠状动脉病房所有符合条件的诊断为 ACS 的患者将陆续进行登记。

所有纳入的患者将在入院时接受基线心电图和体格检查，并根据治疗医生的指示，根据病情实施适当的治疗措施，不受研究方案纳入的影响。

人口统计和临床数据将从病史中获得。 此外，入院时将采集血样以测量超灵敏 CRP 和皮质醇。

住院期间，将评估从入院到确认峰值并开始下降的坏死标志物（肌钙蛋白、CPK和CPK-MB）的演变曲线。 患者入院时将记录白细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞总数。

出院后，将进行为期 6 个月的电话随访。

样本量计算：考虑到事件发生率为20%，α误差为0.5，β误差为0.5，纳入的患者数量应等于或大于150人。

对于统计分析，分类变量将表示为频率，连续变量将表示为均值和标准差（如果正态分布），或者中位数（如果不是正态分布）。 根据变量是否分类或连续以及正态分布，将使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验以及 Student t 检验或 Wilcoxon 秩和检验进行比较。 将使用 Pearson 或 Spearman 系数评估相关性。 将使用组内相关系数来分析观察者内和观察者间的变异性。 统计显着性将设置为小于 0.05 的双尾 p 值。 所有计算将使用 R 版本 3.5.1 执行。