Celluláris immunitás, neuroendokrin és gyulladásos tényezők a klinikai prognózishoz akut koszorúér-szindróma esetén

Bevezetés Az Egészségügyi Világszervezet adatai szerint a szív- és érrendszeri betegségek a vezető halálokok világszerte. Becslések szerint 2015-ben 18 millió ember halt meg ebben az okban, ami a világszerte regisztrált halálesetek 31%-a. E halálesetek többsége (7,4 millió) szívkoszorúér-betegség miatt következett be. Ezenkívül a szív- és érrendszeri megbetegedések jelentik a legnagyobb betegségterhet, a fogyatékossághoz igazított életévek (DALY) alapján, 4800 DALY/100 000 lakos.

Klinikai szempontból a szív- és érrendszeri betegségeken belül a bennünket foglalkoztató téma az akut koronária szindróma (ACS), amely az akut szívizom-ischaemiával összeegyeztethető jelek és tünetek csoportjára utal. Ezzel összefüggésben a diagnózis optimalizálása és az időben történő kezelés érdekében évtizedek óta az ACS-t akut szívizominfarktusra (STEMI) és ST-eleváció nélküli (NSTEMI) és instabil anginára (UA) sorolták.

Az ACS széles spektruma közül a legkevésbé súlyos forma az UA, ahol a tünetek myocardialis ischaemiára utalnak, de nincs biokémiai bizonyíték a szívinfarktusra. A másik véglet az akut miokardiális infarktus, amelynek klinikai meghatározása a szív biomarkereinek (troponin) emelkedése által észlelt akut miokardiális károsodáson alapul, az akut myocardialis ischaemia bizonyítékaival összefüggésben. Öt típusba sorolják, amelyek közül az 1-es típus, amelyet az atherothromboticus koszorúér-betegség okoz, a tanulmány középpontjában áll. Ezt a típust gyakran egy ateroszklerotikus plakk szakadása vagy eróziója váltja ki.

Háttér és indoklás Az évekig tartó kimerítő klinikai kutatás eredményeként olyan terápiákat hoztak létre, amelyek csökkentették az ACS mortalitását és szövődményeinek arányát, kezdve a Coronary Care Unit létrehozásától, az antikoagulációs terápiáktól, a béta-blokkolóktól, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlóktól, a thrombocyta-aggregációt gátló terápiákig. reperfúzió, akár mechanikai, akár farmakológiai. Az elmúlt években azonban nem tudtunk minőségi ugrást tenni a koszorúér-betegség patofiziológiai megközelítésében, hogy új paradigmákat hozzunk létre a terápiában. Ezért feltétlenül új horizontokat, új patofiziológiai hipotéziseket kell keresni, olyan témákkal foglalkozva, mint a gyulladás, az immunválasz, az immuntrombózis és a stresszválasz az ACS összefüggésében.

Tagadhatatlan, hogy a gyulladás és a stressz az ACS kialakulásának kockázati tényezői. Ezenkívül az ACS mind akut gyulladásos, mind stresszválaszt vált ki, a kortizol pedig az utóbbi egyik fő effektora, és gyulladásgátló hatással rendelkezik. Jelenleg azonban nem ismerjük mélyrehatóan azokat a mechanizmusokat, amelyek irányítják ezt az érdekes párbeszédet a gyulladás és a stressz között az ACS összefüggésében. Egyes szerzők leírták, hogy a magasabb fokú gyulladás rosszabb kimenetelű ACS-betegeknél. Nemrég leírtuk, hogy ez a rossz eredmény a plazma kortizolszintjével kapcsolatos.

Tudjuk, hogy a stressz összetett hatással van az immunrendszerre, mind a veleszületett, mind az adaptív immunitást befolyásolja. A glükokortikoidok és a katekolaminok a stresszválasz akut fázisában befolyásolhatják a leukociták kereskedelmét és/vagy működését (neutrofil demargináció), szisztémás eltolódást indukálhatnak a TH1-ről (celluláris immunitás) a TH2-re (humorális immunitás). Ezenkívül az akut stressz növelheti a keringő gyulladást elősegítő citokinszinteket, mint például az IL-6, IL-1b és a C-reaktív fehérje (CRP) szintjét.

Ez a kétirányú kölcsönhatás a stresszreakció effektorai és az immunrendszer között nyilvánvaló, mivel a gyulladást elősegítő citokinek több szinten stimulálják a stresszrendszert, beleértve a központi és perifériás idegrendszert, a hipotalamusz, az agyalapi mirigy és a mellékvese működését, növelve a glükokortikoidszinteket.

A szakirodalom széles körben támogatja a leukocita indexek használhatóságát ACS-ben. Az egyik legszélesebb körben alkalmazott a neutrofil-limfocita arány (NLR), amely bebizonyította kapcsolatát a klinikai megjelenés és a koszorúér-elváltozások súlyosságával, valamint azt a képességét, hogy előre jelezze a kórházi kezelés alatt és a hazabocsátás utáni eseményeket. Hiányoznak azonban olyan tanulmányok, amelyek egyértelműen megmagyaráznák az index mögött meghúzódó mechanizmusokat.

Tudjuk, hogy az exogén glükokortikoidok átmeneti neutrofiliát okozhatnak azáltal, hogy a marginális készletet toborozzák, és apoptózison keresztül lymphopeniát. A közelmúltban más mechanizmusokat javasoltak, amelyek megmagyarázhatnák az átmeneti immundepresszióhoz kapcsolódó súlyos akut stresszeseményekhez társuló limfopéniát, bár erre kevés bizonyíték áll rendelkezésre. Hasonlóképpen, bár korlátozott számban, érdekes információk állnak rendelkezésre az eozinopeniáról, mint a súlyos akut betegségek prognosztikai markeréről, és tanulmányokat publikáltak a stroke, a szepszis és egy az ACS esetén való hasznosságáról. Tudjuk, hogy az exogén glükokortikoid beadása eozinopeniát válthat ki, és az apoptózist javasolják az egyik kiváltó mechanizmusnak, ezért a kortikoszteroidok az autoimmun és allergiás betegségek első vonalbeli kezelésének részét képezik, ahol ezek a sejtek dominálnak.

Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan humán vizsgálatok, amelyek igazolják ezen sejtes immunitás komponensek viselkedésének összefüggését a stressz és a gyulladásos válasz markereivel az ACS összefüggésében.

Kutatási célkitűzések és hipotézisek Hipotézis: Az ACS-ben a kortizolszint (mint a stresszreakció kifejeződése) és a CRP (mint a gyulladásos válasz kifejeződése) növekedése figyelhető meg a sejtes immunitás komponenseiben bekövetkező változásokkal összefüggésben, amelyek a klinikai események előrejelzői. .

Célok:

Mutassa be a leukocita, neutrofil, limfocita és eozinofil sejtszámot, valamint ezek összefüggését az ACS betegek klinikai megjelenésével.

Mutassa be a leukocita, neutrofil, limfocita és eozinofil számot, valamint ezek összefüggését a szívelégtelenség jelenlétével ACS-betegekben.

Mutassa be a leukociták, neutrofilek, limfocita és eozinofilek számát, valamint ezek összefüggését a klinikai eseményekkel ACS betegek kórházi kezelésében.

Mutassa be a leukociták, neutrofilek, limfocita és eozinofilek számát, valamint ezek összefüggését az elbocsátás utáni klinikai eseményekkel ACS-betegeknél.

Hasonlítsa össze a leukociták, neutrofilek, limfociták és eozinofilek számát a nagy érzékenységű troponin, CPK és CPK-MB maximális szintjével, mint a szövetkárosodás kifejeződése ACS-ben.

Korrelálja a leukociták, neutrofilek, limfociták és eozinofilek számát a teljes szérum kortizolszinttel, mint az ACS stresszválaszának markere.

Korrelálja a leukociták, neutrofilek, limfociták és eozinofilek számát a CRP-szinttel, mint az ACS gyulladásának markere.

Módszertan Prospektív, megfigyeléses, analitikus, egyközpontú vizsgálatot végeznek egymást követő akut koronária szindrómában szenvedő betegeken, 6 hónapos követéssel. Két éven keresztül a Buenos Aires-i José de San Martín Kórház koszorúér-osztályára felvett összes, ACS-vel diagnosztizált beteget egymást követően nyilvántartásba veszik.

Minden bevont beteget a felvételkor kiindulási elektrokardiogramon és fizikális vizsgálaton vesznek át, és a megfelelő terápiás intézkedéseket az állapotuknak megfelelően, a kezelőorvos által jelzett módon hajtják végre, a vizsgálati protokoll bevonása nélkül.

A demográfiai és klinikai adatokat a kórtörténetből nyerjük. Ezenkívül a felvételkor vérmintát vesznek az ultra-érzékeny CRP és a kortizol mérésére.

A kórházi kezelés során a nekrózis markerek (troponin, CPK és CPK-MB) evolúciós görbéjét a felvételtől a csúcs megerősítéséig és a csökkenés megkezdéséig értékelik. A teljes leukocita-, limfocita- és eozinofilszámot a beteg felvételekor rögzítik.

Az elbocsátás után 6 hónapig telefonos nyomon követés történik.

Mintaméret számítása: Figyelembe véve a 20%-os esemény előfordulási gyakoriságát és a 0,5-ös alfa-hibát és a 0,5-ös béta-hibát, a bevonandó betegek számának 150-nél nagyobbnak kell lennie.

Statisztikai elemzéshez a kategorikus változókat gyakoriságként, a folytonos változókat pedig átlagként standard deviációval, ha normális eloszlású, vagy mediánként interkvartilis tartományokkal, ha nem. A Pearson-féle khi-négyzet vagy Fisher-féle egzakt teszt, valamint a Student-féle t-próba vagy a Wilcoxon-féle rang-összeg teszt használható az összehasonlításhoz attól függően, hogy a változók kategoriálisak vagy folytonosak, és normális eloszlásúak-e vagy sem. A korrelációkat Pearson vagy Spearman együtthatók segítségével értékeljük. Az intraobserver és interobserver variabilitást az osztályon belüli korrelációs együttható segítségével elemezzük. A statisztikai szignifikancia 0,05-nél kisebb kétirányú p-értékre lesz beállítva. Minden számítás az R 3.5.1-es verziójával történik.