Zelluläre Immunität, neuroendokrine und entzündliche Faktoren für die klinische Prognose beim akuten Koronarsyndrom

Einleitung Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die häufigste Todesursache. Schätzungen zufolge starben im Jahr 2015 18 Millionen Menschen an dieser Ursache, was 31 % aller weltweit registrierten Todesfälle entspricht. Der Großteil dieser Todesfälle (7,4 Millionen) war auf eine koronare Herzkrankheit zurückzuführen. Darüber hinaus stellen Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit 4.800 DALY pro 100.000 Einwohner die höchste Krankheitslast dar, definiert durch behinderungsbereinigte Lebensjahre (DALY).

Aus klinischer Sicht ist das Thema, das uns bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschäftigt, das akute Koronarsyndrom (ACS), das sich auf eine Gruppe von Anzeichen und Symptomen bezieht, die mit einer akuten Myokardischämie vereinbar sind. Um die Diagnose zu optimieren und eine rechtzeitige Behandlung zu ermöglichen, wird ACS in diesem Zusammenhang seit Jahrzehnten in akuten Myokardinfarkt mit (STEMI) und ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) und instabile Angina pectoris (UA) unterteilt.

Unter dem breiten Spektrum von ACS ist UA die am wenigsten schwere Form, bei der die Symptome auf eine Myokardischämie hinweisen, es aber keinen biochemischen Hinweis auf einen Myokardinfarkt gibt. Das andere Extrem ist der akute Myokardinfarkt, dessen klinische Definition auf dem Vorliegen einer akuten Myokardschädigung basiert, die durch die Erhöhung kardialer Biomarker (Troponin) im Zusammenhang mit dem Nachweis einer akuten Myokardischämie festgestellt wird. Es wird in fünf Typen eingeteilt, wobei Typ 1, der durch eine atherothrombotische Koronarerkrankung verursacht wird, im Mittelpunkt dieser Studie steht. Dieser Typ wird häufig durch das Aufbrechen oder die Erosion einer atherosklerotischen Plaque ausgelöst.

Hintergrund und Begründung Jahrelange umfassende klinische Forschung hat zu Therapien geführt, die die Sterblichkeits- und Komplikationsraten von ACS senken, angefangen von der Einrichtung der Koronarstation über Antikoagulationstherapien, Betablocker, Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bis hin zu Thrombozytenaggregationshemmern Reperfusion, ob mechanisch oder pharmakologisch. Allerdings ist es uns in den letzten Jahren nicht gelungen, einen qualitativen Sprung in der pathophysiologischen Herangehensweise an Koronarerkrankungen zu machen, um neue Paradigmen in der Therapie zu schaffen. Daher ist es unerlässlich, nach neuen Horizonten und neuen pathophysiologischen Hypothesen zu suchen und sich mit Themen wie Entzündung, Immunantwort, Immunthrombose und Stressreaktion im Zusammenhang mit ACS zu befassen.

Es ist unbestreitbar, dass Entzündungen und Stress Risikofaktoren für die Entwicklung von ACS sind. Darüber hinaus löst ACS sowohl eine akute Entzündungsreaktion als auch eine Stressreaktion aus, wobei Cortisol einer der Haupteffektoren der letzteren ist und entzündungshemmende Wirkungen besitzt. Allerdings fehlt uns derzeit ein tiefes Verständnis der Mechanismen, die diesen interessanten Dialog zwischen Entzündung und Stress im Zusammenhang mit ACS steuern. Einige Autoren haben beschrieben, dass ein höherer Entzündungsgrad mit schlechteren Ergebnissen bei ACS-Patienten verbunden ist. Kürzlich haben wir beschrieben, dass dieses schlechte Ergebnis mit dem Cortisolspiegel im Plasma zusammenhängt.

Wir wissen, dass Stress komplexe Auswirkungen auf das Immunsystem hat und sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität beeinflusst. Glukokortikoide und Katecholamine können in der akuten Phase der Stressreaktion den Transport und/oder die Funktion von Leukozyten (Neutrophile-Demarginierung) beeinflussen und eine systemische Verschiebung von einer TH1-Reaktion (zelluläre Immunität) zu einer TH2-Reaktion (humorale Immunität) induzieren. Darüber hinaus kann akuter Stress die zirkulierenden proinflammatorischen Zytokinspiegel wie IL-6, IL-1b und C-reaktives Protein (CRP) erhöhen.

Diese bidirektionale Wechselwirkung zwischen Stressreaktionseffektoren und dem Immunsystem ist offensichtlich, da proinflammatorische Zytokine das Stresssystem auf mehreren Ebenen stimulieren, einschließlich des zentralen und peripheren Nervensystems, des Hypothalamus, der Hypophyse und der Nebennieren, wodurch die Glukokortikoidspiegel steigen.

Die Literatur unterstützt ausführlich die Nützlichkeit von Leukozytenindizes bei ACS. Eines der am weitesten verbreiteten Verfahren ist das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR), dessen Zusammenhang mit der Schwere des klinischen Bildes und von Koronarläsionen sowie seine Fähigkeit, Ereignisse während des Krankenhausaufenthalts und nach der Entlassung vorherzusagen, nachgewiesen wurde. Allerdings fehlen uns Studien, die die Mechanismen, die diesem Index zugrunde liegen, sicher erklären.

Wir wissen, dass exogene Glukokortikoide eine vorübergehende Neutrophilie durch Rekrutierung des Randpools und Lymphopenie durch Apoptose verursachen können. Kürzlich wurden andere Mechanismen vorgeschlagen, die die Lymphopenie im Zusammenhang mit schweren akuten Stressereignissen im Zusammenhang mit einer vorübergehenden Immundepression erklären könnten, obwohl es nur wenige Beweise dafür gibt. Ebenso gibt es, wenn auch in begrenztem Umfang, interessante Informationen über Eosinopenie als prognostischen Marker bei schweren akuten Erkrankungen. Es wurden Studien zu ihrem Nutzen bei Schlaganfall und Sepsis und eine Studie bei ACS veröffentlicht. Wir wissen, dass die Verabreichung von exogenen Glukokortikoiden Eosinopenie auslösen kann, und Apoptose wird als einer der Mechanismen vermutet, die sie verursachen. Deshalb sind Kortikosteroide Teil der Erstbehandlung bei Autoimmun- und allergischen Erkrankungen, bei denen diese Zellen eine vorherrschende Rolle spielen.

Derzeit fehlen uns Humanstudien, die den Zusammenhang des Verhaltens dieser zellulären Immunitätskomponenten mit Stress- und Entzündungsreaktionsmarkern im Zusammenhang mit ACS belegen.

Forschungsziele und Hypothesen Hypothese: Bei ACS kommt es zu einem Anstieg des Cortisolspiegels (als Ausdruck der Stressreaktion) und des CRP (als Ausdruck der Entzündungsreaktion), der mit Veränderungen der zellulären Immunitätskomponenten verbunden ist, die Prädiktoren für klinische Ereignisse sind .

Ziele:

Beschreiben Sie die Leukozyten-, Neutrophilen-, Lymphozyten- und Eosinophilenzahlen und ihren Zusammenhang mit dem klinischen Erscheinungsbild von ACS-Patienten.

Beschreiben Sie die Leukozyten-, Neutrophilen-, Lymphozyten- und Eosinophilenzahlen und ihren Zusammenhang mit dem Vorliegen einer Herzinsuffizienz bei ACS-Patienten.

Beschreiben Sie die Leukozyten-, Neutrophilen-, Lymphozyten- und Eosinophilenzahlen und ihren Zusammenhang mit klinischen Ereignissen während des Krankenhausaufenthalts bei ACS-Patienten.

Beschreiben Sie die Leukozyten-, Neutrophilen-, Lymphozyten- und Eosinophilenzahlen und ihren Zusammenhang mit klinischen Ereignissen nach der Entlassung bei ACS-Patienten.

Korrelieren Sie die Leukozyten-, Neutrophilen-, Lymphozyten- und Eosinophilenzahlen mit den maximalen Konzentrationen von hochempfindlichem Troponin, CPK und CPK-MB als Ausdruck von Gewebeschäden bei ACS.

Korrelieren Sie die Leukozyten-, Neutrophilen-, Lymphozyten- und Eosinophilenzahlen mit dem gesamten Cortisolspiegel im Serum als Marker für die Stressreaktion bei ACS.

Korrelieren Sie die Leukozyten-, Neutrophilen-, Lymphozyten- und Eosinophilenzahl mit den CRP-Werten als Entzündungsmarker bei ACS.

Methodik Eine prospektive, beobachtende, analytische, monozentrische Studie wird an aufeinanderfolgenden Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten durchgeführt. Zwei Jahre lang werden alle berechtigten Patienten, die mit einer ACS-Diagnose in die Koronarabteilung des Hospital de Clínicas José de San Martín in Buenos Aires aufgenommen wurden, nacheinander registriert.

Alle eingeschlossenen Patienten werden bei der Aufnahme einem Basis-Elektrokardiogramm und einer körperlichen Untersuchung unterzogen, und je nach Zustand werden geeignete therapeutische Maßnahmen umgesetzt, wie vom behandelnden Arzt angegeben, ohne Einfluss auf die Einbeziehung des Studienprotokolls.

Demografische und klinische Daten werden aus der Krankengeschichte gewonnen. Zusätzlich wird bei der Aufnahme eine Blutprobe zur Messung des hochempfindlichen CRP und Cortisols entnommen.

Während des Krankenhausaufenthalts wird die Entwicklungskurve der Nekrosemarker (Troponin, CPK und CPK-MB) von der Aufnahme bis zur Bestätigung des Spitzenwerts und dem Beginn des Rückgangs ausgewertet. Die Gesamtzahl der Leukozyten, Lymphozyten und Eosinophilen wird bei der Patientenaufnahme erfasst.

Nach der Entlassung wird 6 Monate lang eine telefonische Nachuntersuchung durchgeführt.

Berechnung der Stichprobengröße: Unter Berücksichtigung einer Ereignisinzidenz von 20 % und eines Alpha-Fehlers von 0,5 und eines Beta-Fehlers von 0,5 sollte die Anzahl der einzubeziehenden Patienten mindestens 150 betragen.

Für die statistische Analyse werden kategoriale Variablen als Häufigkeiten und kontinuierliche Variablen als Mittelwert mit Standardabweichung dargestellt, wenn sie normalverteilt sind, oder als Medianwert mit Interquartilbereichen, wenn dies nicht der Fall ist. Für Vergleiche werden der Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder der exakte Fisher-Test und der T-Test nach Student oder der Rang-Summen-Test nach Wilcoxon verwendet, je nachdem, ob die Variablen kategorial oder kontinuierlich und normalverteilt sind oder nicht. Korrelationen werden anhand von Pearson- oder Spearman-Koeffizienten bewertet. Die Intraobserver- und Interobserver-Variabilität wird mithilfe des Intraclass-Korrelationskoeffizienten analysiert. Die statistische Signifikanz wird auf einen zweiseitigen p-Wert von weniger als 0,05 festgelegt. Alle Berechnungen werden mit R Version 3.5.1 durchgeführt.