Imunidade celular, fatores neuroendócrinos e inflamatórios para prognóstico clínico na síndrome coronariana aguda

Introdução Segundo dados da Organização Mundial da Saúde, as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo. Estima-se que em 2015, 18 milhões de pessoas morreram por esta causa, o que representa 31% de todas as mortes registadas a nível mundial. A maioria destas mortes (7,4 milhões) foi devida a doenças coronárias. Além disso, as doenças cardiovasculares representam a maior carga de doença, definida pelos anos de vida ajustados por incapacidade (DALY), com 4.800 DALY por 100.000 habitantes.

Do ponto de vista clínico, o tema que nos preocupa dentro das doenças cardiovasculares é a síndrome coronariana aguda (SCA), que se refere a um grupo de sinais e sintomas compatíveis com isquemia miocárdica aguda. Nesse contexto, há décadas, para otimizar o diagnóstico e fornecer tratamento oportuno, a SCA foi subclassificada em infarto agudo do miocárdio com (IAMCSST) e sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST) e angina instável (AI).

Entre o amplo espectro de SCA, a forma menos grave é a AI, onde os sintomas sugerem isquemia miocárdica, mas não há evidência bioquímica de infarto do miocárdio. No outro extremo está o infarto agudo do miocárdio, cuja definição clínica é baseada na presença de lesão miocárdica aguda detectada pela elevação de biomarcadores cardíacos (troponina) no contexto de evidência de isquemia miocárdica aguda. É classificada em cinco tipos, sendo o tipo 1, causado por doença coronariana aterotrombótica, sendo o foco deste estudo. Este tipo é frequentemente precipitado pela ruptura ou erosão de uma placa aterosclerótica.

Antecedentes e Justificativa Anos de pesquisa clínica exaustiva resultaram em terapias que reduziram a mortalidade e as taxas de complicações da SCA, desde a criação da Unidade Coronariana, terapias anticoagulantes, betabloqueadores, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, terapias antiplaquetárias, até reperfusão, seja mecânica ou farmacológica. Contudo, nos últimos anos, não conseguimos dar um salto qualitativo na abordagem fisiopatológica da doença coronária para criar novos paradigmas na terapêutica. Assim, é imperativo buscar novos horizontes, novas hipóteses fisiopatológicas, abordando temas como inflamação, resposta imune, imunotrombose e resposta ao estresse no contexto da SCA.

É inegável que a inflamação e o estresse são fatores de risco para o desenvolvimento de SCA. Além disso, a SCA desencadeia tanto uma resposta inflamatória aguda quanto uma resposta ao estresse, sendo o cortisol um dos principais efetores deste último, possuindo efeitos antiinflamatórios. No entanto, atualmente falta-nos uma compreensão profunda dos mecanismos que regem este interessante diálogo entre inflamação e stress no contexto da SCA. Alguns autores descreveram que um maior grau de inflamação está associado a piores resultados em pacientes com SCA. Recentemente, descrevemos que esse mau resultado está relacionado aos níveis plasmáticos de cortisol.

Sabemos que o estresse tem efeitos complexos no sistema imunológico, influenciando tanto a imunidade inata quanto a adaptativa. Os glicocorticóides e as catecolaminas, na fase aguda da resposta ao estresse, podem influenciar o tráfego e/ou função dos leucócitos (desmarginação de neutrófilos), induzir uma mudança sistêmica de uma resposta TH1 (imunidade celular) para uma resposta TH2 (imunidade humoral). Além disso, o estresse agudo pode aumentar os níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, IL-1b e proteína C reativa (PCR).

Esta interação bidirecional entre os efetores da resposta ao estresse e o sistema imunológico é evidente à medida que as citocinas pró-inflamatórias estimulam o sistema de estresse em vários níveis, incluindo os sistemas nervoso central e periférico, hipotálamo, hipófise e glândulas supra-renais, aumentando os níveis de glicocorticóides.

A literatura apoia extensivamente a utilidade dos índices de leucócitos na SCA. Uma das mais utilizadas é a relação neutrófilos-linfócitos (NLR), que demonstrou sua associação com a gravidade do quadro clínico e das lesões coronarianas, bem como sua capacidade de prever eventos durante a internação e após a alta. No entanto, faltam estudos que expliquem com certeza os mecanismos subjacentes a este índice.

Sabemos que os glicocorticóides exógenos podem causar neutrofilia transitória ao recrutar o pool marginal e linfopenia por meio de apoptose. Recentemente, foram propostos outros mecanismos que poderiam explicar a linfopenia associada a eventos de estresse agudo grave ligados à imunodepressão transitória, embora as evidências sejam escassas. Da mesma forma, embora limitada, há informações interessantes sobre a eosinopenia como marcador prognóstico em doenças agudas graves, com estudos publicados sobre sua utilidade no acidente vascular cerebral, na sepse e um na SCA. Sabemos que a administração exógena de glicocorticóides pode induzir eosinopenia, e a apoptose é proposta como um dos mecanismos causadores, razão pela qual os corticosteróides têm feito parte do tratamento de primeira linha para doenças autoimunes e alérgicas onde estas células desempenham um papel predominante.

Atualmente, faltam estudos em humanos que demonstrem a associação do comportamento desses componentes da imunidade celular com marcadores de resposta ao estresse e à inflamação no contexto da SCA.

Objetivos e Hipóteses da Pesquisa Hipótese: Na SCA, há aumento dos níveis de cortisol (como expressão da resposta ao estresse) e PCR (como expressão da resposta inflamatória) associado a alterações nos componentes da imunidade celular, que são preditores de eventos clínicos .

Objetivos.

Descrever a contagem de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos e sua associação com o quadro clínico de pacientes com SCA.

Descrever a contagem de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos e sua associação com a presença de insuficiência cardíaca em pacientes com SCA.

Descrever a contagem de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos e sua associação com eventos clínicos durante a hospitalização em pacientes com SCA.

Descrever a contagem de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos e sua associação com eventos clínicos pós-alta em pacientes com SCA.

Correlacionar as contagens de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos com níveis máximos de troponina de alta sensibilidade, CPK e CPK-MB como expressões de dano tecidual na SCA.

Correlacionar as contagens de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos com os níveis séricos totais de cortisol como marcador de resposta ao estresse na SCA.

Correlacionar a contagem de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos com os níveis de PCR como marcador de inflamação na SCA.

Metodologia Um estudo prospectivo, observacional, analítico e unicêntrico será realizado em sucessivos pacientes com síndrome coronariana aguda, com acompanhamento de 6 meses. Durante dois anos, todos os pacientes elegíveis internados com diagnóstico de SCA na Unidade Coronariana do Hospital de Clínicas José de San Martín de Buenos Aires serão cadastrados sucessivamente.

Todos os pacientes incluídos serão submetidos a eletrocardiograma basal e exame físico na admissão, e medidas terapêuticas apropriadas serão implementadas de acordo com sua condição, conforme indicação do médico assistente, sem influência da inclusão do protocolo do estudo.

Os dados demográficos e clínicos serão obtidos do histórico médico. Além disso, será coletada uma amostra de sangue na admissão para dosagem de PCR ultrassensível e cortisol.

Durante a internação, a curva de evolução dos marcadores de necrose (troponina, CPK e CPK-MB) será avaliada desde a admissão até a confirmação do pico e início do declínio. A contagem total de leucócitos, linfócitos e eosinófilos será registrada na admissão do paciente.

Após a alta, será realizado acompanhamento telefônico por 6 meses.

Cálculo do tamanho da amostra: Considerando uma incidência de evento de 20% e erro alfa de 0,5 e erro beta de 0,5, o número de pacientes a serem incluídos deverá ser igual ou superior a 150.

Para análise estatística, as variáveis ​​categóricas serão apresentadas como frequências e as variáveis ​​contínuas como média com desvio padrão se distribuídas normalmente, ou mediana com intervalos interquartis caso contrário. O teste qui-quadrado de Pearson ou teste exato de Fisher e o teste t de Student ou teste de soma de postos de Wilcoxon serão usados ​​​​para comparações dependendo se as variáveis ​​​​são categóricas ou contínuas e normalmente distribuídas ou não. As correlações serão avaliadas pelos coeficientes de Pearson ou Spearman. A variabilidade intraobservador e interobservador será analisada por meio do coeficiente de correlação intraclasse. A significância estatística será definida em um valor p bicaudal inferior a 0,05. Todos os cálculos serão realizados usando R versão 3.5.1.