Immunità cellulare, fattori neuroendocrini e infiammatori per la prognosi clinica nella sindrome coronarica acuta

Introduzione Secondo i dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nel mondo. Si stima che nel 2015 siano morte per questa causa 18 milioni di persone, pari al 31% di tutti i decessi registrati a livello globale. La maggior parte di questi decessi (7,4 milioni) erano dovuti a malattie coronariche. Inoltre, le malattie cardiovascolari rappresentano il carico di malattia più elevato, definito in anni di vita corretti per la disabilità (DALY), con 4.800 DALY ogni 100.000 abitanti.

Da un punto di vista clinico, l’argomento che ci interessa nell’ambito delle malattie cardiovascolari è la sindrome coronarica acuta (SCA), che si riferisce a un gruppo di segni e sintomi compatibili con l’ischemia miocardica acuta. In questo contesto, per decenni, per ottimizzare la diagnosi e fornire un trattamento tempestivo, l'ACS è stata sottoclassificata in infarto miocardico acuto con (STEMI) e senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) e angina instabile (UA).

Nell'ampio spettro delle SCA, la forma meno grave è l'UA, in cui i sintomi suggeriscono un'ischemia miocardica ma non vi è evidenza biochimica di infarto miocardico. All'estremo opposto si trova l'infarto miocardico acuto, la cui definizione clinica si basa sulla presenza di danno miocardico acuto rilevato dall'innalzamento dei biomarcatori cardiaci (troponina) nel contesto dell'evidenza di ischemia miocardica acuta. È classificata in cinque tipi, di cui il tipo 1, causato dalla malattia coronarica aterotrombotica, è al centro di questo studio. Questo tipo è spesso scatenato dalla rottura o dall'erosione di una placca aterosclerotica.

Background e motivazioni Anni di approfondita ricerca clinica hanno portato a terapie che hanno ridotto la mortalità e i tassi di complicanze dell'ACS, che vanno dalla creazione di unità di terapia coronarica, terapie anticoagulanti, beta-bloccanti, inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, terapie antipiastriniche, a riperfusione, sia meccanica che farmacologica. Tuttavia, negli ultimi anni, non siamo stati in grado di fare un salto di qualità nell’approccio fisiopatologico alla malattia coronarica per creare nuovi paradigmi terapeutici. Pertanto, è imperativo cercare nuovi orizzonti, nuove ipotesi fisiopatologiche, affrontando argomenti come l’infiammazione, la risposta immunitaria, l’immunotrombosi e la risposta allo stress nel contesto dell’ACS.

È innegabile che l’infiammazione e lo stress siano fattori di rischio per lo sviluppo di ACS. Inoltre, l’ACS innesca sia una risposta infiammatoria acuta che una risposta allo stress, di cui il cortisolo è uno dei principali effettori, possedendo effetti antinfiammatori. Tuttavia, attualmente non abbiamo una conoscenza approfondita dei meccanismi che governano questo interessante dialogo tra infiammazione e stress nel contesto dell’ACS. Alcuni autori hanno descritto che un grado più elevato di infiammazione è associato a esiti peggiori nei pazienti con SCA. Recentemente, abbiamo descritto che questo risultato sfavorevole è correlato ai livelli plasmatici di cortisolo.

Sappiamo che lo stress ha effetti complessi sul sistema immunitario, influenzando sia l’immunità innata che quella adattativa. I glucocorticoidi e le catecolamine, nella fase acuta della risposta allo stress, possono influenzare il traffico e/o la funzione dei leucociti (demarginazione dei neutrofili), indurre uno spostamento sistemico da una risposta TH1 (immunità cellulare) a una risposta TH2 (immunità umorale). Inoltre, lo stress acuto può aumentare i livelli circolanti di citochine proinfiammatorie come IL-6, IL-1b e la proteina C-reattiva (CRP).

Questa interazione bidirezionale tra gli effettori della risposta allo stress e il sistema immunitario è evidente poiché le citochine proinfiammatorie stimolano il sistema dello stress a più livelli, inclusi il sistema nervoso centrale e periferico, l’ipotalamo, l’ipofisi e le ghiandole surrenali, aumentando i livelli di glucocorticoidi.

La letteratura supporta ampiamente l’utilità degli indici leucocitari nell’ACS. Uno dei più utilizzati è il rapporto neutrofili/linfociti (NLR), che ha dimostrato la sua associazione con la gravità della presentazione clinica e delle lesioni coronariche, nonché la sua capacità di predire gli eventi durante il ricovero e dopo la dimissione. Tuttavia, mancano studi che spieghino con certezza i meccanismi alla base di questo indice.

Sappiamo che i glucocorticoidi esogeni possono causare neutrofilia transitoria reclutando il pool marginale e linfopenia attraverso l'apoptosi. Recentemente sono stati proposti altri meccanismi che potrebbero spiegare la linfopenia associata a gravi eventi di stress acuto legati all’immunodepressione transitoria, sebbene le prove siano scarse. Allo stesso modo, sebbene limitate, esistono informazioni interessanti sull’eosinopenia come indicatore prognostico nelle malattie acute gravi, con studi pubblicati sulla sua utilità nell’ictus, nella sepsi e uno nell’ACS. Sappiamo che la somministrazione di glucocorticoidi esogeni può indurre eosinopenia e l’apoptosi viene proposta come uno dei meccanismi che la causano, motivo per cui i corticosteroidi fanno parte del trattamento di prima linea per le malattie autoimmuni e allergiche in cui queste cellule svolgono un ruolo predominante.

Attualmente, non disponiamo di studi sull’uomo che dimostrino l’associazione del comportamento di questi componenti dell’immunità cellulare con i marcatori di risposta allo stress e all’infiammazione nel contesto dell’ACS.

Obiettivi e ipotesi della ricerca Ipotesi: Nella SCA si verifica un aumento dei livelli di cortisolo (come espressione della risposta allo stress) e di CRP (come espressione della risposta infiammatoria) associato a cambiamenti nelle componenti dell'immunità cellulare, che sono predittori di eventi clinici .

Obiettivi:

Descrivere la conta dei leucociti, dei neutrofili, dei linfociti e degli eosinofili e la loro associazione con la presentazione clinica dei pazienti con SCA.

Descrivere la conta dei leucociti, dei neutrofili, dei linfociti e degli eosinofili e la loro associazione con la presenza di insufficienza cardiaca nei pazienti con SCA.

Descrivere la conta dei leucociti, dei neutrofili, dei linfociti e degli eosinofili e la loro associazione con gli eventi clinici durante il ricovero in pazienti con SCA.

Descrivere la conta dei leucociti, dei neutrofili, dei linfociti e degli eosinofili e la loro associazione con gli eventi clinici post-dimissione nei pazienti con SCA.

Correlare la conta dei leucociti, dei neutrofili, dei linfociti e degli eosinofili con i livelli massimi di troponina ad alta sensibilità, CPK e CPK-MB come espressioni di danno tissutale nell'ACS.

Correlare la conta dei leucociti, dei neutrofili, dei linfociti e degli eosinofili con i livelli sierici totali di cortisolo come indicatore della risposta allo stress nell'ACS.

Correlare la conta dei leucociti, dei neutrofili, dei linfociti e degli eosinofili con i livelli di PCR come indicatore di infiammazione nell'ACS.

Metodologia Uno studio prospettico, osservazionale, analitico, monocentrico sarà condotto su pazienti successivi con sindrome coronarica acuta, con un follow-up di 6 mesi. Per due anni verranno registrati successivamente tutti i pazienti idonei ricoverati con diagnosi di ACS presso l'Unità Coronarica dell'Hospital de Clínicas José de San Martín di Buenos Aires.

Tutti i pazienti inclusi saranno sottoposti a un elettrocardiogramma basale e ad un esame fisico al momento del ricovero e verranno implementate misure terapeutiche appropriate in base alle loro condizioni, come indicato dal medico curante, senza influenza dall'inclusione nel protocollo di studio.

I dati demografici e clinici saranno ottenuti dall'anamnesi. Inoltre, al momento del ricovero verrà prelevato un campione di sangue per la misurazione della CRP ultrasensibile e del cortisolo.

Durante il ricovero, la curva di evoluzione dei marcatori di necrosi (troponina, CPK e CPK-MB) verrà valutata dal ricovero fino alla conferma del picco e all'inizio del declino. La conta totale dei leucociti, dei linfociti e degli eosinofili verrà registrata al momento del ricovero del paziente.

Dopo la dimissione, verrà condotto un follow-up telefonico per 6 mesi.

Calcolo della dimensione del campione: considerando un'incidenza dell'evento del 20% e un errore alfa di 0,5 e un errore beta di 0,5, il numero di pazienti da includere deve essere uguale o superiore a 150.

Per l'analisi statistica, le variabili categoriali saranno presentate come frequenze e le variabili continue come media con deviazione standard se distribuite normalmente, o mediana con intervalli interquartili in caso contrario. Per i confronti verranno utilizzati il ​​test chi quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher e il test t di Student o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon a seconda che le variabili siano categoriche o continue e distribuite normalmente o meno. Le correlazioni verranno valutate utilizzando i coefficienti di Pearson o Spearman. La variabilità intraosservatore e interosservatore sarà analizzata utilizzando il coefficiente di correlazione intraclasse. La significatività statistica sarà fissata a un valore p a due code inferiore a 0,05. Tutti i calcoli verranno eseguiti utilizzando la versione R 3.5.1.