ETC-159 進行性MSS/pMMR卵巣がんにおけるペムブロリズマブとの併用 (ETC-159-02)

包含基準:

1. 書面によるインフォームド・コンセントを理解することができ、署名および立会いのある書面によるインフォームド・コンセントを提供し、プロトコルの要件に従うことに同意します。
2. 女性で、事前スクリーニングまたはスクリーニング時点で年齢が 21 歳以上 (シンガポールの施設) であること。
3. 組織学的または細胞学的に確認された進行性または転移性卵巣がんがあり、以前のプラチナベースの治療からのプラチナフリー期間が6か月未満であるか、または担当医師の判断によりプラチナ治療が選択肢ではなくなった患者
4. 免疫組織化学 (IHC)、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)、または次世代シークエンシング (NGS) によって判定された MSS/pMMR 腫瘍がある。
5. スクリーニング時に客観的（臨床徴候、症状、および/または検査所見を通じて評価可能）かつ放射線学的に疾患の進行が確認されている。
6. RECIST v1.1 (付録 4、セクション 12.4) によって決定される測定可能な疾患を患っている。 進行の明確な証拠がない限り、以前に照射された領域では標的病変を選択しないでください。
7. スクリーニング時にステータス 0 ～ 2 の ECOG パフォーマンスを持ちます。
8. スクリーニング時点で少なくとも3か月の余命がある。

9. スクリーニング時に以下を含む適切な臓器機能を有する（患者が再検査で対象基準を満たすと想定する十分な理由がない限り、繰り返し検査を実施すべきではないことに注意）。

   • 絶対好中球数 ≥1.0 × 109/L
   • 血小板数 ≥100 × 109/L (サイクル 1 の 1 日目前の 21 日以内に輸血なし)
   • ヘモグロビン ≥9 g/dL
   • プロトロンビン時間および部分トロンボプラスチン時間 ≤1.5 × 正常上限 (ULN) 以内
   • 国際正規化比 (INR) ≤1.5 × ULN 注: 患者が許可された抗凝固薬を服用している場合、INR と凝固パラメーターは治療範囲内である必要があります。
   • 総ビリルビン ≤1.5 × ULN
   • トランスアミナーゼ（ASTおよび/またはアラニンアミノトランスフェラーゼ ≤2.5 × ULN（肝転移の場合は<5 × ULN））
   • 計算上のクレアチニン クリアランス ≥40 mL/min (Cockroft および Gault の式)
   • サイクル 1 の 1 日目前の総カルシウム (血清アルブミンで補正) が正常範囲内である (補給は許可されます)。

   注: グレード 1 の変化を伴う患者は、無症状で研究中にサプリメントを受けることができる限り、含めることができます。

   o サイクル 1 の 1 日目以前にマグネシウムが正常値の下限値 (LLN) を超えている (サプリメントは許可されます)。

   注: グレード 1 の変化を伴う患者は、無症状で研究中にサプリメントを受けることができる限り、含めることができます。

10. 患者が資格を得るには、T スコアが -1 を超えている必要がありますが、骨減少症の患者（左右の股関節全体、左右の大腿骨頸部、または腰椎の T スコアが -1 ～ -2.5 と定義されます）スクリーニング時に DEXA によって決定された [L1 ～ L4] は参加資格があり、研究中にカルシウムとビタミン D のサプリメントを受け取ります。 骨粗鬆症患者（Tスコア<-2.5）は除外しなければなりません。

    注: T スコアは、適格性を判断する目的で、DEXA スキャンによる地域の要件に従って計算する必要があります。

11. -治験薬を飲み込み、治験薬の服用に関する指示に従うことができる、または治験薬の投与を担当する毎日の介護者がいる。
12. スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性であるか、治療前の1サイクル1日目までの7日以内に尿妊娠検査が陰性である（妊娠の可能性のある女性のみに適用される）。
13. すべての患者に対して：腫瘍にアクセスできないか、または主任研究者が処置のために安全でないと判断した場合を除き、投与前および投与後の腫瘍生検が必須です。

注: NGS レポートは、生検が行われていない場所でも収集できます。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、被験者は研究に参加すべきではありません。

以下の基準のいずれかを満たす患者は研究から除外されます（特に指定がない限り、除外基準はスクリーニング来院時に評価する必要があることに注意してください）。

1. -治験薬開始前4週間（28日）以内に免疫療法を含む抗がん療法を受けている、またはそのような療法の副作用が治験薬開始前4週間以内にグレード1以下に解消されていない、または併用抗がん剤を受けている治療。
2. -治験薬の初回投与前の4週間（28日）または5半減期（いずれか長い方）以内に他の治験薬を使用したことがある。
3. 寛解していない別の悪性腫瘍の証拠がある、または過去3年以内にそのような悪性腫瘍の病歴がある（治療を受けた皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く）。
4. -以前に手術、全脳放射線照射または定位放射線手術で治療されていない限り中枢神経系転移があり、ETC-159の初回投与前の少なくとも4週間（28日間）ステロイドを使用せずに少なくとも8週間病状が安定している。
5. -治験薬を開始する前に4週間（28日）以内に放射線療法を受けている、または2週間以内に限定的な野外放射線療法を受けている、またはそのような療法の副作用がグレード1以下に解消されていない。
6. -治験薬の開始前の過去6か月以内に、脊椎または骨盤の骨への直接放射線照射または骨盤臓器への根治的化学放射線療法の病歴がある、またはそのような治療の副作用がグレード≤1に解消されていない。
7. 間質性肺疾患、サルコイドーシス、珪肺症、特発性肺線維症、肺過敏症、または肺炎の病歴がある。
8. -治験薬を開始する前の6か月以内に、骨粗鬆症または症候性高カルシウム血症に対するビスホスホネート療法または骨粗鬆症に対するデノスマブを受けている。
9. スクリーニング時のDEXAスキャンによって決定された、左右の股関節全体、左右の大腿骨頸部、または腰椎（L1からL4）のTスコアが-2.5未満に基づく骨粗鬆症を患っている（骨粗鬆症のTスコアの計算の詳細については、適格性については、包含基準 10) を参照してください。
10. 症候性の脊椎脆弱性骨折、または股関節、骨盤、手首、またはその他の部位の脆弱性骨折の病歴がある（脆弱性骨折とは、外傷歴のない、または立った高さ以下からの落下の結果として生じる骨折と定義されます）。 。
11. スクリーニング時に中等度（いずれかの椎骨の高さの25％から40％の減少）または重度（いずれかの椎骨の高さの＞40％減少）の形態計測的脊椎骨折がある。

12. スクリーニング時に少なくとも10時間絶食した後の朝のβ-CTX血清レベルが1000 pg/mLを超える。

    注: 患者は骨保護治療 (開始用量 120 mg のデノスマブ、皮下投与) から治療を開始し、β-CTX 血清レベル ≤1000 pg/mL になるように継続する必要があります。

13. スクリーニング時の甲状腺刺激ホルモンレベルがLLN未満である
14. スクリーニング時の 25-ヒドロキシ ビタミン D レベルが 25 nmol/L (10 ng/mL) 未満である。 注: 25-ヒドロキシビタミン D 値が 25 nmol/L (10 ng/mL) 未満であることがわかっていて、そうでなければ研究に参加できる患者の場合は、100,000 IU の経口ビタミン D3 (コレカルシフェロール) を単回投与するか、 2 × 50,000 IU が推奨されます。 ビタミン D3 を 1 回大量投与した後、25-ヒドロキシ ビタミン D レベルは 7 ～ 28 日以内に必要な範囲に戻ると予想されます。 25-ヒドロキシビタミン D レベルの正常化が文書化された後、研究者の臨床判断に基づいて、1000 IU/日以上のビタミン D3 の経口投与による維持治療を開始できます。 25-ヒドロキシビタミンDレベルの回復と維持にはビタミンD3（コレカルシフェロール）が推奨されますが、ビタミンD3が入手できない場合は、同等用量のビタミンD2（エルゴカルシフェロール）を使用できます。
15. スクリーニング時に骨転移がある。
16. 副甲状腺機能亢進症、パジェット病、骨軟化症などの代謝性骨疾患がある。
17. デノスマブおよび/またはゾレドロン酸による骨保護治療による治療を開始できない。 研究開始時にデノスマブSCによる骨保護治療が必要な患者では、この治療を開始できない。
18. ETC-159の開始前12週間以内に、経口プレドニゾン10mg以上に相当する1日量で4週間以上（28日以上）、経口またはIVグルココルチコイドによる積極的な治療を受けている。
19. 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法[プレドニゾン10 mg未満または同等量/日]）は、全身治療の一形態とはみなされません。

20. 妊娠する可能性のある女性患者であり、生理学的に妊娠する能力のある女性と定義されます（キャリア、ライフスタイル、または性的指向により男性パートナーとの性交が不可能な女性、およびパートナーが精管切除術またはその他の手段で不妊手術されている女性を含みます）。ただし、研究期間中および EOT 後 12 週間、非常に効果的な避妊方法を使用している場合は除きます。 非常に効果的な避妊方法には次のようなものがあります。

    • 完全な禁欲: これは、患者の希望する通常のライフスタイルと一致する場合には許容できる方法です。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
    • 女性の不妊手術：患者は治験薬投与の少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮を受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって患者の生殖状態が確認されていなければなりません。

    • 男性パートナーの不妊手術: 患者は精管切除術後の射精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を持っている。 （研究に参加する女性患者の場合、精管切除を受けた男性パートナーがその患者の唯一のパートナーである必要があります。） これらの患者は以下にも同意する必要があります。

      • 次の (1+2) の組み合わせを使用します。

        • 子宮内デバイスまたは子宮内システムの設置
        • バリア避妊法: 殺精子フォーム、ジェル、フィルム、またはクリームを使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ)、または膣座薬
      • 研究期間中および研究薬中止後12週間は確実な避妊が維持される
    • 閉経後であり、出産の可能性がないと考えられる女性: この定義は、適切な臨床プロフィール (例、適切な年齢、血管運動症状の病歴) を伴う自然 (自然) 無月経が 12 か月間続いている女性、または外科的両側卵巣摘出術 (子宮摘出術の有無にかかわらず）治療開始の少なくとも6週間前。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって患者の生殖状態が確認された場合にのみ、その患者は妊娠の可能性がないとみなされます。
21. 妊娠中または授乳中の（授乳中の）女性であり、妊娠とは、受胎後、ヒト絨毛性ゴナドトロピン臨床検査陽性（>5 mIU/mL）によって確認される妊娠終了までの女性の状態と定義されます。
22. -治験薬の投与開始から4週間（28日）以内に大規模な外科手術を受けた。 患者は、すべての手術関連合併症からグレード ≤ 1 まで完全には回復していません。
23. スクリーニング時にQT延長症候群または修正QT間隔延長（QTc）（>460ミリ秒）の病歴がある。 バゼットとフリデリシアの QTc は両方とも受け入れられ、研究全体を通じて一貫して使用する必要があります (バゼットまたはフリデリシアの QTc のいずれか)。
24. 既知の臨床的に重大な出血障害または凝固障害がある。
25. -治験薬、ヘパリン、ワルファリン、または他の同様の抗凝固薬を投与されているか、または投与開始前4週間以内に投与されている。ただし、低分子量ヘパリンまたは直接作用型経口抗凝固薬（DOAC：第Xa因子または直接トロンビン阻害剤）を服用している患者は除く。治療または予防。
26. 心不全、虚血性心疾患、コントロールされていない高血圧、コントロールされていない糖尿病、精神疾患、投薬を必要とする進行中の不整脈などの重度または不安定な病状がある（国立がん研究所[NCI] CTCAEバージョン4.03によると、グレード2以上）、または研究者の意見ではプロトコール療法を妨げると考えられる、その他の重大なまたは不安定な併発疾患。
27. ヒト免疫不全ウイルス、またはB型肝炎（DNA数が500未満でない場合）またはC型肝炎ウイルス、またはその他の活動性細菌、ウイルス、または真菌感染症の活動性感染症の既知の病歴がある。
28. 胃バイパス手術歴あり。
29. 重篤な治癒しない傷、または血管炎がある。
30. -問題の治験薬以外のWnt-β-カテニン経路の阻害剤による以前の治療を受けているか、またはwntと免疫療法の併用を受けている。
31. プロトコルに従う気がない、または従うことができない。
32. 主治医の承認がない限り、患者は腫瘍組織を提供できない
33. -治験薬を開始する前4週間（28日）以内に造血コロニー刺激因子（コロニー刺激因子、例：顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、ペグフィルグラスチム、エポエチン、ダルベポエチン）の予防的投与を受けている。
34. -治験薬の開始前の2週間（14日）以内に全身抗生物質または抗真菌薬または抗ウイルス薬による治療を必要とする最近または現在活動性の感染症を患っている。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（尿路感染症や慢性閉塞性肺疾患などの予防のため）が対象となります。
35. -治験薬の開始前28日以内に生ワクチンを受けている。 生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、カルメットゲラン桿菌（BCG）、腸チフスワクチンなどが挙げられますが、これらに限定されません。 注射用に弱毒生ウイルスを使用した季節性インフルエンザワクチンは許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (FluMist® など) は許可されていません。 複製欠損サルアデノウイルスベクター（ChAdOx1）を利用して開発された抗SARS-CoV-2生ウイルスワクチンは避けるべきである。