ETC-159 i kombination med Pembrolizumab vid avancerad MSS/pMMR äggstockscancer (ETC-159-02)

Inklusionskriterier:

1. Är kapabel att förstå det skriftliga informerade samtycket, ger undertecknat och bevittnat skriftligt informerat samtycke och samtycker till att följa protokollets krav.
2. Är kvinna och är 21 år eller äldre (singapore webbplatser) vid förundersökning eller screening.
3. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftad, avancerad eller metastaserad äggstockscancer med ett platinafritt intervall på mindre än 6 månader från tidigare platinabaserad behandling eller för vilka platinaterapi inte längre är ett alternativ enligt den behandlande läkaren
4. Har MSS/pMMR-tumörer som bestäms av immunhistokemi (IHC), polymeraskedjereaktion (PCR) eller nästa generations sekvensering (NGS).
5. Har objektiv (bedömbar genom kliniska tecken, symtom och/eller laboratoriefynd) och radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression vid screening.
6. Har mätbar sjukdom som fastställts av RECIST v1.1 (bilaga 4, avsnitt 12.4). Målskada bör inte väljas i tidigare bestrålade fält om det inte finns tydliga tecken på progression.
7. Har ECOG-prestanda med status 0 till 2 vid screening.
8. Har en förväntad livslängd på minst 3 månader vid Screening.

9. Har adekvat organfunktion vid screening, inklusive följande (observera att upprepade tester Screening inte bör utföras om det inte finns tillräckliga skäl att anta att patienten skulle uppfylla inklusionskriterierna med omtestning).

   • Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​× 109/L
   • Trombocytantal ≥100 × 109/L (utan transfusioner inom 21 dagar före dag 1 i cykel 1
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Protrombintid och partiell tromboplastintid inom ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN)
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​× ULN Obs! Om patienten tar tillåtna antikoagulantia bör INR- och koagulationsparametrarna ligga inom det terapeutiska området
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminaser (ASAT och/eller alaninaminotransferas ≤2,5 × ULN (<5 × ULN om levermetastaser)
   • Beräknat kreatininclearance ≥40 ml/min (Cockroft and Gault-formeln)
   • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser före dag 1 i cykel 1 (tillskott är tillåtet).

   Obs: Patienter med grad 1 förändringar kan inkluderas så länge de är asymtomatiska och kan få tillskott under studien.

   o Magnesium ≥den nedre normalgränsen (LLN) före dag 1 i cykel 1 (tillskott är tillåtet).

   Obs: Patienter med grad 1 förändringar kan inkluderas så länge de är asymtomatiska och kan få tillskott under studien.

10. Patienter måste ha ett T-poäng högre än -1 för att vara berättigade, men patienter med osteopeni (definierat som ett T-poäng på -1 till -2,5 vid vänster eller höger totala höft, vänster eller höger lårbenshalse eller ländrygg [L1 till L4] som fastställts av DEXA vid screening) är berättigade att delta och kommer att få kalcium- och D-vitamintillskott under studien. Patienter med osteoporos (T-poäng <-2,5) måste uteslutas.

    Notera: T-poäng ska beräknas enligt lokala krav genom DEXA-skanning i syfte att fastställa behörighet.

11. Är kapabel att svälja studieläkemedel och följa anvisningarna om att ta studieläkemedlet eller har en daglig vårdgivare som kommer att ansvara för administrering av studieläkemedlet.
12. Har ett negativt serumgraviditetstest vid screening eller ett negativt uringraviditetstest inom 7 dagar före dag 1, cykel 1 före behandling (gäller endast fertila kvinnor).
13. För alla patienter: tumörbiopsier före och efter dos är obligatoriska såvida inte tumören är otillgänglig eller bedöms som osäker för proceduren av huvudutredaren.

Obs: NGS-rapporter kan samlas in där biopsier inte görs.

Exklusions kriterier:

Försökspersoner ska inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från studien (observera att uteslutningskriterier måste bedömas vid screeningbesöket, om inte annat anges):

1. Har fått anticancerterapi inklusive immunterapi inom 4 veckor (28 dagar) före start av studieläkemedlet eller biverkningarna av sådan terapi har inte försvunnit till grad ≤1 inom 4 veckor före start av studieläkemedlet eller får någon samtidig anticancerbehandling terapi.
2. Har använt andra prövningsläkemedel inom 4 veckor (28 dagar) eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
3. Har tecken på en annan malignitet som inte har remission eller tidigare haft en sådan malignitet under de senaste 3 åren (förutom för behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden eller in situ cancer i livmoderhalsen).
4. Har metastaser i centrala nervsystemet, såvida de inte tidigare behandlats med kirurgi, helhjärnstrålning eller stereotaktisk strålkirurgi, och stabil sjukdom i minst 8 veckor utan steroidanvändning i minst 4 veckor (28 dagar) före den första dosen av ETC-159.
5. Har tidigare fått strålbehandling inom 4 veckor (28 dagar), eller begränsad fältstrålning inom 2 veckor, innan studieläkemedlet påbörjades, eller så har biverkningarna av sådan behandling inte försvunnit till grad ≤1.
6. Har någon historia av direkt strålning mot ryggraden eller bäckenbenet eller definitiv kemoradiation till bäckenorganen under de senaste 6 månaderna innan studieläkemedlet påbörjades, eller så har biverkningarna av sådan behandling inte försvunnit till grad ≤1.
7. Har en historia av interstitiell lungsjukdom, sarkoidos, silikos, idiopatisk lungfibros eller pulmonell överkänslighet eller pneumonit.
8. Har fått bisfosfonatbehandling för osteoporos eller symtomatisk hyperkalcemi eller denosumab för osteoporos inom 6 månader innan studieläkemedlet påbörjades.
9. Har osteoporos baserat på ett T-poäng på < -2,5 vid vänster eller höger totala höft, vänster eller höger lårbenshas, ​​eller ländrygg (L1 till L4) enligt DEXA-skanning vid screening (för detaljer om beräkning av T-poäng för behörighet se inkluderingskriterium 10).
10. Har en historia av symtomatiska ryggradsfrakturer eller någon bräcklighetsfraktur i höften, bäckenet, handleden eller någon annan plats (en skörhetsfraktur definieras som en fraktur utan en historia av trauma eller som ett resultat av ett fall från stående höjd eller mindre) .
11. Har måttlig (25 % till 40 % minskning av höjden på någon kota) eller svår (>40 % minskning av höjden på någon kota) morfometriska kotfrakturer vid screening.

12. Har en β-CTX serumnivå >1000 pg/ml på morgonen efter minst 10 timmars fasta vid screening.

    Obs: Patienterna ska börja sin behandling med den benskyddande behandlingen (denosumab med en startdos på 120 mg, administrerad SC), och fortsätta så att de har en β-CTX serumnivå ≤1000 pg/ml

13. Har tyrotropinnivå mindre än LLN vid screening
14. Har 25-hydroxi-vitamin D-nivåer mindre än 25 nmol/L (10 ng/ml) vid screening. Obs: För patienter som är kända för att ha mindre än 25 nmol/L (10 ng/ml) 25-hydroxi-vitamin D-värde som annars skulle vara berättigade att delta i studien, en enstaka administrering av oral vitamin D3 (kolekalciferol) på 100 000 IE eller 2 × 50 000 IE rekommenderas. Efter en enda stor dos av vitamin D3 förväntas 25-hydroxi-vitamin D-nivån återgå till det erforderliga intervallet inom 7 till 28 dagar. Efter dokumentation av normalisering av 25-hydroxi-vitamin D-nivån kan underhållsbehandling påbörjas med hjälp av oral administrering av 1000 IE/dag av vitamin D3 eller högre, baserat på utredarens kliniska bedömning. Medan vitamin D3 (kolekalciferol) rekommenderas för att återställa och underhålla 25-hydroxi-vitamin D-nivån, kan motsvarande doser av vitamin D2 (ergocalciferol) användas om vitamin D3 inte är tillgängligt.
15. Har benmetastaser vid Screening.
16. Har en metabolisk skelettsjukdom, såsom hyperparatyreos, Pagets sjukdom eller osteomalaci.
17. Kan inte påbörja behandling med den benskyddande behandlingen med denosumab och/eller zoledronsyra. Kan inte påbörja behandling med den benskyddande behandlingen med denosumab SC, hos patienter som behöver denna behandling i början av studien.
18. Får aktiv behandling med en oral eller IV glukokortikoid i ≥4 veckor (≥28 dagar) i en daglig dos motsvarande ≥10 mg oralt prednison inom de 12 veckorna före start av ETC-159.
19. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi [mindre än 10 mg prednison eller motsvarande dagligen] för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.

20. Är en kvinnlig patient i fertil ålder, definierad som en kvinna som är fysiologiskt kapabel att bli gravid (inklusive en kvinna vars karriär, livsstil eller sexuella läggning utesluter samlag med en manlig partner, och kvinnor vars partner har steriliserats genom vasektomi eller på annat sätt), såvida de inte använder en mycket effektiv metod för preventivmedel under hela studien och i 12 veckor efter EOT. Mycket effektiva metoder för preventivmedel inkluderar följande:

    • Total abstinens: Detta är en acceptabel metod när den överensstämmer med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
    • Kvinnlig sterilisering: Patienten har genomgått en kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst 6 veckor innan studieläkemedlet togs. Vid enbart ooforektomi måste patientens reproduktionsstatus ha bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

    • Sterilisering av manlig partner: Patienten har lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet. (För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.) Dessa patienter måste också godkänna följande:

      • Användning av en kombination av följande (1+2):

        • Placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system
        • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikala/valvlock) med spermiedödande skum, gel, film eller kräm, eller vaginalt suppositorium
      • Tillförlitligt preventivmedel bibehölls under hela studien och i 12 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits
    • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder: Definitionen gäller kvinnor som har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. med eller utan hysterektomi) minst 6 veckor innan behandlingen påbörjas. Endast i fallet med ooforektomi, endast när patientens reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
21. Är en gravid eller ammande (ammande) kvinna, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till avslutad graviditet, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (>5 mIU/ml).
22. Har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor (28 dagar) från start av studieläkemedlet. Patienten har inte helt återhämtat sig från alla operationsrelaterade komplikationer till grad ≤1.
23. Har en historia av långt QT-syndrom eller förlängt QT-intervall korrigerat (QTc) (>460 ms) vid screening. Både Bazetts och Fridericias QTc accepteras och bör användas konsekvent genom studien (antingen Bazetts eller Fridericias QTc).
24. Har en känd kliniskt signifikant blödningsrubbning eller koagulopati.
25. Får eller har fått inom 4 veckor före start av studieläkemedlet, heparin, warfarin eller andra liknande antikoagulantia, förutom för patienter på lågmolekylärt heparin eller direktverkande orala antikoagulantia (DOAC: faktor Xa eller direkta trombinhämmare) för behandling eller profylax.
26. Har allvarliga eller instabila medicinska tillstånd som hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, psykiatriskt tillstånd, en pågående hjärtarytmi som kräver medicinering (grad ≥2, enligt National Cancer Institute [NCI] CTCAE Version 4.03), eller någon annan betydande eller instabil samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta protokollbehandling.
27. Har en känd historia av humant immunbristvirus eller aktiv infektion med hepatit B (såvida inte DNA-antal < 500) eller hepatit C-virus eller andra aktiva bakteriella, virus- eller svampinfektioner.
28. Har en historia av gastric bypass-operation.
29. Har ett allvarligt icke-läkande sår, eller vaskulit.
30. Har tidigare fått behandling med en annan hämmare av Wnt-β-catenin-vägen än det aktuella studieläkemedlet eller fått wnt-immunterapikombinationer.
31. Är ovillig eller oförmögen att följa protokollet.
32. Patienten kan inte tillhandahålla tumörvävnad om den inte godkänts av sponsorns utredare
33. Har fått profylaktisk administrering av hematopoetiska kolonistimulerande faktorer (kolonistimulerande faktorer, t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor, pegfilgrastim, epoetin, darbepoetin) inom 4 veckor (28 dagar) innan studieläkemedlet påbörjades.
34. Har nyligen eller pågående aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika eller svampdödande eller antiviral behandling inom 2 veckor (14 dagar) före start av studieläkemedlet. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.
35. Har fått ett levande vaccin inom 28 dagar före start av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin med försvagat levande virus för injektion är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) inte tillåtna. Anti-SARS-CoV-2 levande virusvacciner som utvecklats som utnyttjade en replikationsbristad adenoviral vektor (ChAdOx1) bör undvikas.