진행성 MSS/pMMR 난소암에서 ETC-159와 Pembrolizumab과 병용 (ETC-159-02)

포함 기준:

1. 서면 동의서를 이해할 수 있고 서명 및 증인이 있는 서면 동의서를 제공하며 프로토콜 요구 사항을 준수하는 데 동의합니다.
2. 여성이고 사전 검사 또는 검사 시 21세 이상(싱가포르 현장)입니다.
3. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 난소암이 있으며 이전 백금 기반 치료 이후 백금 사용 중단 기간이 6개월 미만이거나 주치의에 따라 백금 요법이 더 이상 선택 사항이 아닌 경우
4. 면역조직화학(IHC), 중합효소연쇄반응(PCR) 또는 차세대 서열분석(NGS)에 의해 결정된 MSS/pMMR 종양이 있음.
5. 객관적(임상적 징후, 증상 및/또는 실험실 소견을 통해 평가 가능) 및 스크리닝 시 방사선학적으로 확인된 질병 진행이 있음.
6. RECIST v1.1(부록 4, 섹션 12.4)에 따라 측정 가능한 질병이 있음. 진행의 명확한 증거가 없는 한 이전에 조사한 영역에서 표적 병변을 선택해서는 안 됩니다.
7. 선별검사 시 ECOG 성능 상태가 0~2입니다.
8. 스크리닝 시 기대 수명은 최소 3개월입니다.

9. 다음을 포함하여 스크리닝 시 적절한 기관 기능이 있어야 합니다(환자가 재테스트를 통해 포함 기준을 충족할 것이라고 가정할 충분한 이유가 없는 한 반복 테스트 스크리닝을 수행해서는 안 된다는 점에 유의).

   • 절대호중구수 ≥1.0 × 109/L
   • 혈소판 수 ≥100 × 109/L(주기 1의 1일 전 21일 이내에 수혈 없음)
   • 헤모글로빈 ≥9g/dL
   • 1.5 × 정상 상한치(ULN) 이내의 프로트롬빈 시간 및 부분 트롬보플라스틴 시간
   • 국제 표준화 비율(INR) ≤1.5 × ULN 참고: 환자가 허용된 항응고제를 복용 중인 경우 INR 및 응고 매개변수는 치료 범위 내에 있어야 합니다.
   • 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN
   • 트랜스아미나제(AST 및/또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ≤2.5 × ULN(간 전이인 경우 <5 × ULN)
   • 계산된 크레아티닌 청소율 ≥40mL/분(Cockroft 및 Gault 공식)
   • 주기 1의 1일 이전에 정상 한계 내에 있는 총 칼슘(혈청 알부민으로 보정됨)(보충이 허용됨)

   참고: 1등급 변화가 있는 환자는 증상이 없고 연구 중에 보충을 받을 수 있는 한 포함될 수 있습니다.

   o 마그네슘 ≥주기 1의 1일 이전의 정상 하한치(LLN)(보충이 허용됨).

   참고: 1등급 변화가 있는 환자는 증상이 없고 연구 중에 보충을 받을 수 있는 한 포함될 수 있습니다.

10. 환자는 T-점수가 -1보다 커야 하지만, 골감소증 환자(왼쪽 또는 오른쪽 전체 고관절, 왼쪽 또는 오른쪽 대퇴경부 또는 요추에서 T-점수가 -1~-2.5로 정의됨) 스크리닝에서 DEXA가 결정한 [L1 ~ L4])은 참여할 자격이 있으며 연구 기간 동안 칼슘 및 비타민 D 보충제를 받게 됩니다. 골다공증 환자(T-점수 <-2.5)는 제외되어야 합니다.

    참고: T-점수는 적격성 결정을 위해 DEXA 스캔을 통해 현지 요구 사항에 따라 계산되어야 합니다.

11. 연구 약물을 삼킬 수 있고 연구 약물 복용에 관한 지시를 따를 수 있거나 연구 약물 투여를 담당할 일일 간병인이 있습니다.
12. 스크리닝 시 혈청 임신 검사에서 음성이거나 치료 전 1주기 1일 전 7일 이내에 소변 임신 검사에서 음성입니다(가임 가능성이 있는 여성에게만 적용).
13. 모든 환자의 경우: 종양에 접근할 수 없거나 주요 조사자가 절차에 안전하지 않다고 간주하지 않는 한, 투여 전 및 투여 후 종양 생검은 필수입니다.

참고: 생검이 수행되지 않은 경우에도 NGS 보고서가 수집될 수 있습니다.

제외 기준:

다음 제외 기준 중 하나라도 충족되는 경우 피험자는 연구에 참여해서는 안 됩니다.

다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구에서 제외됩니다(달리 명시하지 않는 한 제외 기준은 선별 방문에서 평가되어야 함을 참고하세요):

1. 연구 약물 시작 전 4주(28일) 이내에 면역요법을 포함한 항암 치료를 받았거나, 그러한 치료의 부작용이 연구 약물 시작 전 4주 이내에 1등급 이하로 해결되지 않았거나, 병용 항암 치료를 받고 있음 요법.
2. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주(28일) 또는 5번의 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 다른 연구 약물을 사용한 적이 있습니다.
3. 지난 3년 이내에 완화되지 않은 다른 악성 종양의 증거가 있거나 그러한 악성 종양의 병력이 있는 경우(치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 또는 자궁 경부의 상피암은 제외).
4. 이전에 수술, 뇌 전체 방사선 또는 정위 방사선 수술로 치료받지 않은 한 중추 신경계 전이가 있고 ETC-159의 첫 번째 투여 전 최소 4주(28일) 동안 스테로이드를 사용하지 않고 최소 8주 동안 안정된 질병이 있는 경우.
5. 연구 약물 시작 전 4주(28일) 이내에 사전 방사선 치료를 받았거나, 연구 약물 시작 전 2주 이내에 제한된 현장 방사선 치료를 받았거나, 그러한 치료의 부작용이 1등급 이하로 해결되지 않았습니다.
6. 연구 약물 시작 전 지난 6개월 동안 척추 또는 골반 뼈에 직접 방사선 조사를 실시했거나 골반 장기에 최종 화학 방사선 조사를 실시한 이력이 있거나 해당 요법의 부작용이 1등급 이하로 해결되지 않았습니다.
7. 간질성 폐질환, 유육종증, 규폐증, 특발성 폐섬유증, 폐 과민증 또는 폐렴의 병력이 있는 경우.
8. 연구 약물 시작 전 6개월 이내에 골다공증 또는 증상이 있는 고칼슘혈증에 대해 비스포스포네이트 요법을 받았거나 골다공증에 대해 데노수맙을 받은 적이 있는 자.
9. 선별검사 시 DEXA 스캔으로 결정된 왼쪽 또는 오른쪽 전체 고관절, 왼쪽 또는 오른쪽 대퇴경부 또는 요추(L1~L4)의 T-점수가 < -2.5인 것을 기준으로 골다공증이 있음(T-점수 계산에 대한 자세한 내용은 적격성 여부는 포함 기준 10 참조).
10. 증상이 있는 척추 취약성 골절 또는 고관절, 골반, 손목 또는 기타 위치의 취약성 골절 병력이 있는 경우(취약성 골절은 외상 병력이 없는 골절 또는 서 있는 높이 이하에서 넘어진 결과로 정의됨) .
11. 스크리닝 시 중등도(척추 높이 25% ~ 40% 감소) 또는 중증(척추 높이 >40% 감소) 형태학적 척추 골절이 있음.

12. 스크리닝 시 최소 10시간의 금식 후 아침에 β-CTX 혈청 수치가 >1000 pg/mL입니다.

    참고: 환자는 뼈 보호제(데노수맙 시작 용량 120mg, SC 투여)로 치료를 시작하고 β-CTX 혈청 수준이 1000pg/mL 이하가 되도록 계속해야 합니다.

13. 선별검사 시 갑상선 자극 호르몬 수치가 LLN 미만인 경우
14. 스크리닝 시 25-하이드록시 비타민 D 수치가 25nmol/L(10ng/mL) 미만입니다. 참고: 25-하이드록시 비타민 D 값이 25nmol/L(10ng/mL) 미만인 것으로 알려진 환자의 경우, 연구에 참여할 자격이 있는 환자의 경우, 100,000IU의 경구용 비타민 D3(콜레칼시페롤)을 1회 투여하거나 2×50,000IU를 권장합니다. 단회 다량의 비타민 D3를 투여한 후, 25-하이드록시 비타민 D 수준은 7~28일 이내에 필요한 범위로 돌아올 것으로 예상됩니다. 25-하이드록시 비타민 D 수치 정상화가 기록된 후, 연구자의 임상적 판단에 따라 비타민 D3를 하루 1000IU 이상 경구 투여하여 유지 치료를 시작할 수 있습니다. 25-하이드록시 비타민 D 수준 회복 및 유지를 위해 비타민 D3(콜레칼시페롤)이 권장되지만, 비타민 D3를 사용할 수 없는 경우에는 동등한 용량의 비타민 D2(에르고칼시페롤)를 사용할 수 있습니다.
15. 선별검사 시 뼈 전이가 있는 경우.
16. 부갑상선기능항진증, 파제트병, 골연화증 등의 대사성 뼈 질환이 있는 경우.
17. 데노수맙 및/또는 졸레드론산을 이용한 뼈 보호 치료로 치료를 시작할 수 없습니다. 연구 시작 시 이 치료가 필요한 환자의 경우 데노수맙 SC를 사용한 뼈 보호 치료로 치료를 시작할 수 없습니다.
18. ETC-159를 시작하기 전 12주 이내에 경구용 프레드니손 ≥10mg에 해당하는 일일 용량으로 ≥4주(≥28일) 동안 경구 또는 IV 글루코코르티코이드를 사용하여 활성 치료를 받고 있습니다.
19. 지난 2년 동안 전신 치료(예: 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 경우. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법(매일 10mg 미만의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량))은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.

20. 생리학적으로 임신할 수 있는 여성으로 정의되는 가임기 여성 환자입니다(직업, 생활 방식 또는 성적 지향으로 인해 남성 파트너와의 성관계가 불가능한 여성, 정관수술 또는 기타 수단으로 파트너가 불임된 여성 포함). 연구 기간 내내 그리고 EOT 후 12주 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 한. 매우 효과적인 피임 방법에는 다음이 포함됩니다.

    • 완전 금욕: 이는 환자가 선호하고 일반적인 생활 방식과 일치할 때 허용되는 방법입니다. 주기적인 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란 후 방법)과 금욕은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
    • 여성 불임수술: 환자는 연구 약물 복용 최소 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁절제술 유무에 관계없이) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제술만 시행하는 경우, 후속 호르몬 수치 평가를 통해 환자의 생식 상태를 확인해야 합니다.

    • 남성 파트너 불임 수술: 환자는 정관 수술 후 사정액에 정자가 없다는 적절한 기록을 가지고 있습니다. (연구에 참여한 여성 환자의 경우, 정관수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너가 되어야 합니다.) 이러한 환자들은 다음 사항에도 동의해야 합니다.

      • 다음(1+2)의 조합 사용:

        • 자궁내 장치 또는 자궁내 시스템 배치
        • 차단 피임 방법: 살정제 폼, 젤, 필름, 크림 또는 질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)
      • 연구 기간 내내 그리고 연구 약물 중단 후 12주 동안 안정적인 피임이 유지되었습니다.
    • 폐경 후이고 가임 가능성이 없는 것으로 간주되는 여성: 이 정의는 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력)을 지닌 자연적(자발적) 무월경이 12개월 동안 있었거나 외과적 양측 난소 절제술을 받은 여성에게 적용됩니다( 자궁적출술 유무에 관계없이) 치료 시작 최소 6주 전. 난소절제술만 시행한 경우, 후속 호르몬 수치 평가를 통해 환자의 생식 상태가 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
21. 임신 또는 수유 중인 여성입니다. 여기서 임신은 임신 후부터 임신이 종료될 때까지의 여성 상태로 정의되며 인간 융모막 성선 자극 호르몬 실험실 검사(>5 mIU/mL)에서 양성으로 확인됩니다.
22. 연구 약물 시작 후 4주(28일) 이내에 주요 수술을 받았음. 환자는 모든 수술 관련 합병증에서 1등급 이하로 완전히 회복되지 않았습니다.
23. 스크리닝 시 긴 QT 증후군 또는 교정된 QT 간격 연장(QTc)(>460 ms)의 병력이 있습니다. Bazett와 Fridericia의 QTc는 모두 인정되며 연구 전반에 걸쳐 일관되게 사용해야 합니다(Bazett 또는 Fridericia의 QTc).
24. 임상적으로 심각한 출혈 장애 또는 응고병증이 있는 것으로 알려진 경우.
25. 연구 시작 전 4주 이내에 저분자량 헤파린 또는 직접 작용 경구 항응고제(DOAC: Xa 인자 또는 직접 트롬빈 억제제)를 투여받는 환자를 제외하고, 연구 시작 전 4주 이내에 헤파린, 와파린 또는 기타 유사한 항응고제를 투여받았습니다. 치료 또는 예방.
26. 심부전, 허혈성 심장 질환, 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 당뇨병, 정신 질환, 약물 치료가 필요한 지속적인 심부정맥(국립암연구소(NCI) CTCAE 버전 4.03에 따르면 등급 ≥2) 등 심각하거나 불안정한 의학적 상태가 있는 경우, 또는 연구자의 의견으로 프로토콜 치료를 불가능하게 하는 기타 심각하거나 불안정한 동시 의학적 질병.
27. 인간 면역결핍 바이러스 또는 B형 간염(DNA 수가 < 500 미만인 경우 제외)이나 C형 간염 바이러스 또는 기타 활성 세균, 바이러스 또는 진균 감염에 대한 활성 감염의 병력이 있는 것으로 알려져 있습니다.
28. 위 우회 수술의 병력이 있습니다.
29. 치유되지 않는 심각한 상처 또는 혈관염이 있습니다.
30. 문제의 연구 약물 이외의 Wnt-β-카테닌 경로 억제제로 사전 치료를 받았거나 wnt-면역요법 병용 요법을 받은 적이 있습니다.
31. 프로토콜을 준수할 의지가 없거나 준수할 수 없습니다.
32. 리드 스폰서 조사관의 승인 없이는 환자가 종양 조직을 제공할 수 없습니다.
33. 연구 약물 시작 전 4주(28일) 이내에 조혈 집락 자극 인자(집락 자극 인자, 예를 들어 과립구 집락 자극 인자, 과립구/대식세포 집락 자극 인자, 페그필그라스팀, 에포에틴, 다베포에틴)의 예방적 투여를 받았음.
34. 연구 약물 시작 전 2주(14일) 이내에 전신 항생제나 항진균제 또는 항바이러스제 치료가 필요한 최근 또는 현재 활성 감염성 질환이 있는 경우. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 예방)를 받는 환자는 자격이 있습니다.
35. 연구 약물 시작 전 28일 이내에 생백신을 접종받았습니다. 생백신의 예로는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, BCG(Bacillus Calmette-Guérin) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 약독화된 생 바이러스를 사용하는 계절성 인플루엔자 백신은 허용됩니다. 그러나 비강 내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 허용되지 않습니다. 복제 불능 유인원 아데노바이러스 벡터(ChAdOx1)를 활용하여 개발된 항SARS-CoV-2 생 바이러스 백신은 피해야 합니다.