ETC-159 en association avec le pembrolizumab dans les cancers de l'ovaire MSS/pMMR avancés (ETC-159-02)

Critère d'intégration:

1. Est capable de comprendre le consentement éclairé écrit, fournit un consentement éclairé écrit signé et attesté et accepte de se conformer aux exigences du protocole.
2. Est une femme âgée de 21 ans ou plus (sites de Singapour) au moment de la présélection ou du dépistage.
3. A un cancer de l'ovaire avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement avec un intervalle sans platine de moins de 6 mois depuis un traitement antérieur à base de platine ou pour lequel le traitement au platine n'est plus une option selon le médecin traitant
4. Présente des tumeurs MSS/pMMR déterminées par immunohistochimie (IHC), réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou séquençage de nouvelle génération (NGS).
5. Présente une progression objective (évaluable par les signes cliniques, les symptômes et/ou les résultats de laboratoire) et confirmée radiologiquement de la maladie lors du dépistage.
6. Présente une maladie mesurable telle que déterminée par RECIST v1.1 (Annexe 4, Section 12.4). Les lésions cibles ne doivent pas être sélectionnées dans des champs préalablement irradiés, sauf s’il existe des preuves claires de progression.
7. A des performances ECOG de statut 0 à 2 lors du dépistage.
8. A une espérance de vie d'au moins 3 mois au moment du dépistage.

9. A une fonction organique adéquate au moment du dépistage, y compris les éléments suivants (en notant que des tests répétés. Le dépistage ne doit pas être effectué sauf s'il existe des raisons suffisantes de supposer que le patient répondrait aux critères d'inclusion avec un nouveau test).

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 ​​× 109/L
   • Numération plaquettaire ≥100 × 109/L (sans transfusion dans les 21 jours précédant le jour 1 du cycle 1
   • Hémoglobine ≥9 g/dL
   • Temps de prothrombine et temps de céphaline partielle ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN Remarque : Si le patient prend des anticoagulants autorisés, l'INR et les paramètres de coagulation doivent se situer dans la plage thérapeutique.
   • Bilirubine totale ≤1,5 ​​× LSN
   • Transaminases (AST et/ou alanine aminotransférase ≤2,5 × LSN (<5 × LSN si métastases hépatiques)
   • Clairance de la créatinine calculée ≥40 mL/min (formule Cockroft et Gault)
   • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales avant le jour 1 du cycle 1 (une supplémentation est autorisée).

   Remarque : Les patients présentant des changements de grade 1 peuvent être inclus à condition qu'ils soient asymptomatiques et qu'ils puissent recevoir une supplémentation pendant l'étude.

   o Magnésium ≥ la limite inférieure de la normale (LLN) avant le jour 1 du cycle 1 (une supplémentation est autorisée).

   Remarque : Les patients présentant des changements de grade 1 peuvent être inclus à condition qu'ils soient asymptomatiques et qu'ils puissent recevoir une supplémentation pendant l'étude.

10. Les patients doivent avoir un score T supérieur à -1 pour être éligibles. Toutefois, les patients souffrant d'ostéopénie (définis comme un score T compris entre -1 et -2,5 au niveau de la hanche totale gauche ou droite, du col fémoral gauche ou droit ou de la colonne lombaire). [L1 à L4] tels que déterminés par DEXA lors du dépistage) sont éligibles pour participer et recevront des suppléments de calcium et de vitamine D pendant l'étude. Les patients souffrant d'ostéoporose (score T <-2,5) doivent être exclus.

    Remarque : le score T doit être calculé selon les exigences locales par analyse DEXA dans le but de déterminer l'éligibilité.

11. Est capable d'avaler le médicament à l'étude et de suivre les instructions concernant la prise du médicament à l'étude ou a un soignant quotidien qui sera responsable de l'administration du médicament à l'étude.
12. A un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage ou un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant le jour 1, cycle 1 avant le traitement (s'applique uniquement aux femmes en âge de procréer).
13. Pour tous les patients : les biopsies tumorales avant et après l'administration sont obligatoires, sauf si la tumeur est inaccessible ou jugée dangereuse pour la procédure par l'investigateur principal.

Remarque : Les rapports NGS peuvent être collectés là où les biopsies ne sont pas effectuées.

Critère d'exclusion:

Les sujets ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

Les patients répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude (notez que les critères d'exclusion doivent être évalués lors de la visite de dépistage, sauf indication contraire) :

1. A reçu un traitement anticancéreux, y compris une immunothérapie, dans les 4 semaines (28 jours) précédant le début du médicament à l'étude ou les effets secondaires d'un tel traitement ne se sont pas résolus à un grade ≤ 1 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude ou reçoit un traitement anticancéreux concomitant. thérapie.
2. A utilisé d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines (28 jours) ou cinq demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
3. Présente des signes d'une autre tumeur maligne non en rémission ou des antécédents d'une telle tumeur maligne au cours des 3 dernières années (sauf pour le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité, ou le cancer in situ du col de l'utérus).
4. Présente des métastases au système nerveux central, à moins d'avoir été préalablement traité par chirurgie, radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique, et maladie stable pendant au moins 8 semaines sans utilisation de stéroïdes pendant au moins 4 semaines (28 jours) avant la première dose d'ETC-159.
5. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 4 semaines (28 jours), ou une radiothérapie de champ limitée dans les 2 semaines, avant le début du médicament à l'étude, ou les effets secondaires d'une telle thérapie ne se sont pas résolus au grade ≤ 1.
6. A des antécédents de radiothérapie directe de la colonne vertébrale ou des os du bassin ou de chimioradiation définitive des organes pelviens au cours des 6 derniers mois précédant le début du médicament à l'étude, ou les effets secondaires d'un tel traitement ne se sont pas résolus au grade ≤ 1.
7. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique, d'hypersensibilité pulmonaire ou de pneumopathie.
8. A reçu un traitement par bisphosphonate pour l'ostéoporose ou une hypercalcémie symptomatique ou du dénosumab pour l'ostéoporose dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.
9. Présente une ostéoporose basée sur un score T < -2,5 au niveau de la hanche totale gauche ou droite, du col fémoral gauche ou droit ou de la colonne lombaire (L1 à L4), tel que déterminé par scan DEXA lors du dépistage (pour plus de détails sur le calcul du score T pour éligibilité, voir le critère d'inclusion 10).
10. A des antécédents de fractures de fragilité vertébrale symptomatiques ou de toute fracture de fragilité de la hanche, du bassin, du poignet ou de tout autre endroit (une fracture de fragilité est définie comme toute fracture sans antécédents de traumatisme ou résultant d'une chute d'une hauteur debout ou moins) .
11. Présente des fractures vertébrales morphométriques modérées (diminution de 25 % à 40 % de la hauteur de n'importe quelle vertèbre) ou sévères (diminution > 40 % de la hauteur de n'importe quelle vertèbre) lors du dépistage.

12. A un taux sérique de β-CTX > 1 000 pg/mL le matin après au moins 10 heures de jeûne lors du dépistage.

    Remarque : Les patients doivent débuter leur traitement par le traitement protecteur osseux (dénosumab à la dose initiale de 120 mg, administré SC), et le poursuivre de manière à avoir un taux sérique de β-CTX ≤ 1000 pg/mL.

13. Le taux de thyrotropine est inférieur à la LLN lors du dépistage
14. Présente des taux de 25-hydroxyvitamine D inférieurs à 25 nmol/L (10 ng/mL) au moment du dépistage. Remarque : Pour les patients connus pour avoir une valeur de 25-hydroxyvitamine D inférieure à 25 nmol/L (10 ng/mL) qui seraient autrement éligibles pour participer à l'étude, une administration unique de vitamine D3 (cholécalciférol) par voie orale de 100 000 UI ou 2 × 50 000 UI sont recommandées. Après une seule dose importante de vitamine D3, le taux de 25-hydroxyvitamine D devrait revenir à la plage requise dans un délai de 7 à 28 jours. Après la documentation de la normalisation du taux de 25-hydroxyvitamine D, le traitement d'entretien peut être démarré par administration orale de 1 000 UI/jour de vitamine D3 ou plus, sur la base du jugement clinique de l'investigateur. Bien que la vitamine D3 (cholécalciférol) soit recommandée pour restaurer et maintenir le niveau de 25-hydroxyvitamine D, des doses équivalentes de vitamine D2 (ergocalciférol) peuvent être utilisées si la vitamine D3 n'est pas disponible.
15. Présente des métastases osseuses lors du dépistage.
16. Souffre d'une maladie métabolique osseuse, telle que l'hyperparathyroïdie, la maladie de Paget ou l'ostéomalacie.
17. Impossible de débuter le traitement par le traitement de protection osseuse par dénosumab et/ou acide zolédronique. Ne peut débuter le traitement par le traitement protecteur osseux par denosumab SC, chez les patients nécessitant ce traitement en début d'étude.
18. Reçoit un traitement actif avec un glucocorticoïde oral ou IV pendant ≥ 4 semaines (≥ 28 jours) à une dose quotidienne équivalente à ≥ 10 mg de prednisone orale dans les 12 semaines précédant le début de l'ETC-159.
19. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes [moins de 10 mg de prednisone ou équivalent par jour] pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

20. Est une patiente en âge de procréer, définie comme une femme physiologiquement capable de devenir enceinte (y compris une femme dont la carrière, le mode de vie ou l'orientation sexuelle exclut les rapports sexuels avec un partenaire masculin, et les femmes dont les partenaires ont été stérilisés par vasectomie ou par d'autres moyens), à moins qu'ils n'utilisent une méthode de contrôle des naissances très efficace tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'EOT. Les méthodes de contrôle des naissances très efficaces sont les suivantes :

    • Abstinence totale : Il s'agit d'une méthode acceptable lorsqu'elle est compatible avec le mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Stérilisation féminine : la patiente a subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le médicament à l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, l'état reproductif de la patiente doit avoir été confirmé par une évaluation de suivi des niveaux d'hormones.

    • Stérilisation du partenaire masculin : le patient dispose de la documentation post-vasectomie appropriée attestant de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat. (Pour les patientes participant à l’étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.) Ces patients doivent également accepter ce qui suit :

      • Utilisation d'une combinaison des éléments suivants (1+2) :

        • Mise en place d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin
        • Méthodes de contraception barrière : préservatif ou capuchon occlusif (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse, gel, film ou crème spermicide, ou suppositoire vaginal
      • Contraception fiable maintenue tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude
    • Femmes considérées comme ménopausées et non en âge de procréer : La définition s'applique aux femmes qui ont présenté une aménorrhée naturelle (spontanée) pendant 12 mois avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou qui ont subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale ( avec ou sans hystérectomie) au moins 6 semaines avant le début du traitement. Dans le cas de l'ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la patiente a été confirmé par une évaluation de suivi des niveaux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
21. Est une femme enceinte ou allaitante (allaitante), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (> 5 mUI/mL).
22. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines (28 jours) suivant le début du médicament à l'étude. Le patient ne s'est pas complètement rétabli de toutes les complications liées à la chirurgie de grade ≤ 1.
23. A des antécédents de syndrome du QT long ou d'intervalle QT prolongé corrigé (QTc) (> 460 ms) lors du dépistage. Les QTc de Bazett et de Fridericia sont acceptés et doivent être utilisés de manière cohérente tout au long de l'étude (soit le QTc de Bazett, soit le QTc de Fridericia).
24. Présente un trouble hémorragique ou une coagulopathie cliniquement significatif.
25. reçoit ou a reçu dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude, de l'héparine, de la warfarine ou d'autres anticoagulants similaires, à l'exception des patients sous héparine de bas poids moléculaire ou anticoagulants oraux à action directe (AOD : facteur Xa ou inhibiteurs directs de la thrombine) pour traitement ou prophylaxie.
26. Souffre de problèmes de santé graves ou instables tels qu'une insuffisance cardiaque, une cardiopathie ischémique, une hypertension non contrôlée, un diabète sucré non contrôlé, un problème psychiatrique, une arythmie cardiaque continue nécessitant des médicaments (grade ≥ 2, selon le National Cancer Institute [NCI] CTCAE version 4.03), ou toute autre maladie médicale concomitante importante ou instable qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le protocole thérapeutique.
27. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine ou d'infection active par l'hépatite B (sauf si le nombre d'ADN est < 500) ou par le virus de l'hépatite C ou d'autres infections bactériennes, virales ou fongiques actives.
28. A des antécédents de pontage gastrique.
29. A une blessure grave qui ne guérit pas ou une vascularite.
30. A reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la voie Wnt-β-caténine autre que le médicament à l'étude en question ou a reçu des combinaisons d'immunothérapie wnt.
31. Ne veut pas ou ne peut pas se conformer au protocole.
32. Le patient n'est pas en mesure de fournir du tissu tumoral sans l'approbation de l'investigateur principal.
33. A reçu une administration prophylactique de facteurs de stimulation des colonies hématopoïétiques (facteurs de stimulation des colonies, par exemple facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes/macrophages, pegfilgrastim, époétine, darbépoétine) dans les 4 semaines (28 jours) précédant le début du médicament à l'étude.
34. - A une maladie infectieuse active récente ou actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques ou un traitement antifongique ou antiviral dans les 2 semaines (14 jours) précédant le début du médicament à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention des infections des voies urinaires ou de la maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
35. A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière contenant un virus vivant atténué pour injection sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple FluMist®) ne sont pas autorisés. Les vaccins à virus vivant anti-SARS-CoV-2 développés qui utilisaient un vecteur adénoviral simien déficient en réplication (ChAdOx1) devraient être évités.