ETC-159 em combinação com pembrolizumabe em cânceres de ovário MSS/pMMR avançados (ETC-159-02)

Critério de inclusão:

1. É capaz de compreender o consentimento informado por escrito, fornece consentimento informado por escrito assinado e testemunhado e concorda em cumprir os requisitos do protocolo.
2. É mulher e tem 21 anos ou mais (locais de Cingapura) na pré-triagem ou triagem.
3. Tem câncer de ovário avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente com um intervalo sem platina inferior a 6 meses do tratamento anterior à base de platina ou para quem a terapia com platina não é mais uma opção de acordo com o médico responsável pelo tratamento
4. Tem tumores MSS/pMMR conforme determinado por imunohistoquímica (IHC), reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS).
5. Tem progressão da doença objetiva (avaliável por meio de sinais clínicos, sintomas e/ou achados laboratoriais) e radiologicamente confirmada na triagem.
6. Tem doença mensurável conforme determinado pelo RECIST v1.1 (Apêndice 4, Seção 12.4). As lesões alvo não devem ser selecionadas em campos previamente irradiados, a menos que haja evidência clara de progressão.
7. Possui desempenho ECOG de status 0 a 2 na Triagem.
8. Tem expectativa de vida de pelo menos 3 meses na Triagem.

9. Tem função orgânica adequada na triagem, incluindo o seguinte (observando que testes repetidos A triagem não deve ser realizada a menos que haja razões suficientes para presumir que o paciente atenderia aos critérios de inclusão com novo teste).

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L (sem transfusões nos 21 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial dentro de ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN)
   • Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× LSN Observação: Se o paciente estiver tomando anticoagulantes permitidos, o INR e os parâmetros de coagulação devem estar na faixa terapêutica
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
   • Transaminases (AST e/ou alanina aminotransferase ≤2,5 × LSN (<5 × LSN se metástases hepáticas)
   • Depuração de creatinina calculada ≥40 mL/min (fórmula de Cockroft e Gault)
   • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais antes do Dia 1 do Ciclo 1 (a suplementação é permitida).

   Nota: Pacientes com alterações de grau 1 podem ser incluídos desde que sejam assintomáticos e possam receber suplementação durante o estudo.

   o Magnésio ≥o limite inferior do normal (LLN) antes do Dia 1 do Ciclo 1 (suplementação é permitida).

   Nota: Pacientes com alterações de grau 1 podem ser incluídos desde que sejam assintomáticos e possam receber suplementação durante o estudo.

10. Os pacientes devem ter um escore T maior que -1 para serem elegíveis, no entanto, pacientes com osteopenia (definida como um escore T de -1 a -2,5 no quadril total esquerdo ou direito, colo femoral esquerdo ou direito ou coluna lombar [L1 a L4] conforme determinado pela DEXA na triagem) são elegíveis para participar e receberão suplementos de cálcio e vitamina D durante o estudo. Pacientes com osteoporose (escore T <-2,5) devem ser excluídos.

    Nota: A pontuação T deve ser calculada de acordo com os requisitos locais por exame DEXA para fins de determinação da elegibilidade.

11. É capaz de engolir a medicação do estudo e seguir as instruções sobre como tomar o medicamento do estudo ou tem um cuidador diário que será responsável pela administração do medicamento do estudo.
12. Tem um teste de gravidez sérico negativo na triagem ou um teste de gravidez de urina negativo nos 7 dias anteriores ao Dia 1 Ciclo 1 antes do tratamento (aplica-se apenas a mulheres com potencial para engravidar).
13. Para todos os pacientes: biópsias tumorais pré e pós-dose são obrigatórias, a menos que o tumor seja inacessível ou considerado inseguro para procedimento pelo investigador principal.

Nota: Os relatórios NGS podem ser coletados onde as biópsias não são feitas.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo (observe que os critérios de exclusão devem ser avaliados na visita de triagem, salvo especificação em contrário):

1. Recebeu terapia anticâncer, incluindo imunoterapia, dentro de 4 semanas (28 dias) antes do início do medicamento do estudo ou os efeitos colaterais de tal terapia não foram resolvidos para Grau ≤1 dentro de 4 semanas antes do início do medicamento do estudo ou está recebendo qualquer tratamento anticâncer concomitante terapia.
2. Usou outros medicamentos sob investigação dentro de 4 semanas (28 dias) ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
3. Tem evidência de outra malignidade que não está em remissão ou história de tal malignidade nos últimos 3 anos (exceto para carcinoma basocelular ou espinocelular tratado da pele ou câncer in situ do colo do útero).
4. Tem metástases no sistema nervoso central, a menos que previamente tratado com cirurgia, radiação cerebral total ou radiocirurgia estereotáxica, e doença estável por pelo menos 8 semanas sem uso de esteróides por pelo menos 4 semanas (28 dias) antes da primeira dose de ETC-159.
5. Recebeu radioterapia anterior dentro de 4 semanas (28 dias), ou radiação de campo limitada dentro de 2 semanas, antes de iniciar o medicamento do estudo, ou os efeitos colaterais de tal terapia não foram resolvidos para Grau ≤1.
6. Tem qualquer histórico de radiação direta na coluna ou osso da pelve ou quimiorradiação definitiva nos órgãos pélvicos nos últimos 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo, ou os efeitos colaterais de tal terapia não foram resolvidos para Grau ≤1.
7. Tem história de doença pulmonar intersticial, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática ou hipersensibilidade pulmonar ou pneumonite.
8. Recebeu terapia com bifosfonatos para osteoporose ou hipercalcemia sintomática ou denosumabe para osteoporose nos 6 meses anteriores ao início do medicamento do estudo.
9. Tem osteoporose com base em um escore T < -2,5 no quadril total esquerdo ou direito, no colo femoral esquerdo ou direito ou na coluna lombar (L1 a L4), conforme determinado pela varredura DEXA na triagem (para obter detalhes sobre o cálculo do escore T para elegibilidade, ver Critério de Inclusão 10).
10. Tem histórico de fraturas vertebrais sintomáticas por fragilidade ou qualquer fratura por fragilidade do quadril, pelve, punho ou outro local (uma fratura por fragilidade é definida como qualquer fratura sem histórico de trauma ou como resultado de uma queda da própria altura ou menos) .
11. Tem fraturas vertebrais morfométricas moderadas (redução de 25% a 40% na altura de qualquer vértebra) ou graves (redução> 40% na altura de qualquer vértebra) na triagem.

12. Apresenta nível sérico de β-CTX >1000 pg/mL pela manhã após pelo menos 10 horas de jejum na triagem.

    Nota: Os pacientes devem iniciar o tratamento com tratamento protetor ósseo (denosumabe com dose inicial de 120 mg, administrado SC), e continuar até atingir nível sérico de β-CTX ≤1000 pg/mL

13. Tem nível de tireotropina menor que LLN na triagem
14. Apresenta níveis de 25-hidroxivitamina D inferiores a 25 nmol/L (10 ng/mL) na triagem. Nota: Para pacientes com valor inferior a 25 nmol/L (10 ng/mL) de 25-hidroxivitamina D que, de outra forma, seriam elegíveis para participar do estudo, uma única administração oral de vitamina D3 (colecalciferol) de 100.000 UI ou Recomenda-se 2 × 50.000 UI. Após uma única grande dose de vitamina D3, espera-se que o nível de 25-hidroxivitamina D retorne à faixa necessária dentro de 7 a 28 dias. Após a documentação da normalização do nível de 25-hidroxivitamina D, o tratamento de manutenção pode ser iniciado por meio de administração oral de 1.000 UI/dia de vitamina D3 ou superior, com base no julgamento clínico do investigador. Embora a vitamina D3 (colecalciferol) seja recomendada para restauração e manutenção do nível de 25-hidroxivitamina D, doses equivalentes de vitamina D2 (ergocalciferol) podem ser usadas se a vitamina D3 não estiver disponível.
15. Apresenta metástases ósseas na triagem.
16. Tem uma doença óssea metabólica, como hiperparatireoidismo, doença de Paget ou osteomalácia.
17. Não é possível iniciar o tratamento com tratamento protetor ósseo com denosumabe e/ou ácido zoledrônico. Não é possível iniciar o tratamento com tratamento protetor ósseo com denosumabe SC, em pacientes que necessitam deste tratamento no início do estudo.
18. Está recebendo tratamento ativo com glicocorticóide oral ou IV por ≥4 semanas (≥28 dias) em uma dose diária equivalente a ≥10 mg de prednisona oral nas 12 semanas anteriores ao início do ETC-159.
19. Tem uma doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides [menos de 10 mg de prednisona ou equivalente diariamente] para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

20. É uma paciente do sexo feminino com potencial para engravidar, definida como uma mulher fisiologicamente capaz de engravidar (incluindo uma mulher cuja carreira, estilo de vida ou orientação sexual impede relações sexuais com um parceiro masculino, e mulheres cujos parceiros foram esterilizados por vasectomia ou outros meios), a menos que estejam usando um método altamente eficaz para controle de natalidade durante todo o estudo e por 12 semanas após o EOT. Métodos altamente eficazes para controle de natalidade incluem o seguinte:

    • Abstinência total: Este é um método aceitável quando consistente com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Esterilização feminina: A paciente foi submetida a uma ooforectomia cirúrgica bilateral (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de tomar o medicamento do estudo. No caso de uma ooforectomia isolada, o estado reprodutivo do paciente deve ter sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.

    • Esterilização do parceiro masculino: O paciente possui a documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de espermatozoides na ejaculação. (Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.) Esses pacientes também devem concordar com o seguinte:

      • Uso de uma combinação dos seguintes (1+2):

        • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino
        • Métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capuz cervical) com espuma, gel, filme ou creme espermicida, ou supositório vaginal
      • Contracepção confiável mantida durante todo o estudo e por 12 semanas após a descontinuação do medicamento em estudo
    • Mulheres consideradas na pós-menopausa e sem potencial para engravidar: A definição aplica-se a mulheres que tiveram 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou que foram submetidas a ooforectomia bilateral cirúrgica ( com ou sem histerectomia) pelo menos 6 semanas antes do início do tratamento. No caso de ooforectomia isoladamente, somente quando o estado reprodutivo da paciente tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento ela será considerada sem potencial para engravidar.
21. É uma mulher grávida ou amamentando (lactando), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana positivo (>5 mUI/mL).
22. Foi submetido a um procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas (28 dias) após o início do medicamento do estudo. O paciente não se recuperou totalmente de todas as complicações relacionadas à cirurgia até Grau ≤1.
23. Tem história de síndrome do QT longo ou intervalo QT corrigido prolongado (QTc) (> 460 ms) na triagem. Tanto o QTc de Bazett quanto o de Fridericia são aceitos e devem ser usados ​​consistentemente ao longo do estudo (tanto o QTc de Bazett quanto o de Fridericia).
24. Tem um distúrbio hemorrágico ou coagulopatia clinicamente significativo conhecido.
25. Está recebendo ou recebeu dentro de 4 semanas antes do início do estudo o medicamento, heparina, varfarina ou outros anticoagulantes semelhantes, exceto para pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular ou anticoagulantes orais de ação direta (DOACs: fator Xa ou inibidores diretos da trombina) para tratamento ou profilaxia.
26. Tem condições médicas graves ou instáveis, como insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, condição psiquiátrica, arritmia cardíaca contínua que requer medicação (Grau ≥2, de acordo com o National Cancer Institute [NCI] CTCAE versão 4.03), ou qualquer outra doença médica concomitante significativa ou instável que, na opinião do investigador, impediria o protocolo de terapia.
27. Tem história conhecida de vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa por hepatite B (a menos que contagem de DNA < 500) ou vírus da hepatite C ou outras infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas.
28. Tem histórico de cirurgia de redução do estômago.
29. Tem uma ferida grave que não cicatriza ou vasculite.
30. Recebeu tratamento prévio com um inibidor da via Wnt-β-catenina diferente do medicamento do estudo em questão ou recebeu combinações de imunoterapia WNT.
31. Não deseja ou é incapaz de cumprir o protocolo.
32. O paciente não pode fornecer tecido tumoral, a menos que seja aprovado pelo investigador patrocinador principal
33. Recebeu administração profilática de fatores estimuladores de colônias hematopoiéticas (fatores estimuladores de colônias, por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos, fator estimulador de colônias de granulócitos/macrófagos, pegfilgrastim, epoetina, darbepoetina) dentro de 4 semanas (28 dias) antes de iniciar o medicamento do estudo.
34. Tem doença infecciosa ativa recente ou atual que requer antibióticos sistêmicos ou tratamento antifúngico ou antiviral dentro de 2 semanas (14 dias) antes do início do medicamento em estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
35. Recebeu uma vacina viva 28 dias antes do início do medicamento em estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. São permitidas vacinas contra influenza sazonal com vírus vivo atenuado para injeção; no entanto, vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) não são permitidas. As vacinas de vírus vivo anti-SARS-CoV-2 desenvolvidas que utilizavam um vetor adenoviral símio com deficiência de replicação (ChAdOx1) devem ser evitadas.