ETC-159 i kombination med Pembrolizumab ved avanceret MSS/pMMR ovariecancer (ETC-159-02)

Inklusionskriterier:

1. Er i stand til at forstå det skriftlige informerede samtykke, giver underskrevet og bevidnet skriftligt informeret samtykke og accepterer at overholde protokolkravene.
2. Er kvinde og er 21 år eller ældre (Singapore-steder) ved præ-screening eller screening.
3. Har histologisk eller cytologisk bekræftet, fremskreden eller metastatisk ovariecancer med et platinfrit interval på mindre end 6 måneder fra tidligere platinbaseret behandling, eller for hvem platinterapi ikke længere er en mulighed ifølge den behandlende læge
4. Har MSS/pMMR-tumorer som bestemt ved immunhistokemi (IHC), polymerasekædereaktion (PCR) eller næste generations sekventering (NGS).
5. Har objektiv (kan vurderes gennem kliniske tegn, symptomer og/eller laboratoriefund) og radiologisk bekræftet sygdomsprogression ved screening.
6. Har målbar sygdom som bestemt af RECIST v1.1 (bilag 4, afsnit 12.4). Mållæsioner bør ikke udvælges i tidligere bestrålede felter, medmindre der er klare tegn på progression.
7. Har ECOG-ydelse på status 0 til 2 ved screening.
8. Har en forventet levetid på mindst 3 måneder ved Screening.

9. Har tilstrækkelig organfunktion ved screening, herunder følgende (bemærk, at gentagne tests Screening ikke bør udføres, medmindre der er tilstrækkelige grunde til at antage, at patienten ville opfylde inklusionskriterierne ved gentestning).

   • Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​× 109/L
   • Blodpladetal ≥100 × 109/L (uden transfusioner inden for 21 dage før dag 1 i cyklus 1
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL
   • Protrombintid og delvis tromboplastintid inden for ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN)
   • Internationalt normaliseret forhold (INR) ≤1,5 ​​× ULN Bemærk: Hvis patienten er på tilladte antikoagulantia, skal INR- og koagulationsparametrene være inden for det terapeutiske område
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminaser (AST og/eller alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN (<5 × ULN hvis levermetastaser)
   • Beregnet kreatininclearance ≥40 ml/min (Cockroft og Gault formel)
   • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser før dag 1 i cyklus 1 (tilskud er tilladt).

   Bemærk: Patienter med grad 1 ændringer kan inkluderes, så længe de er asymptomatiske og kan modtage tilskud under undersøgelsen.

   o Magnesium ≥den nedre grænse for normal (LLN) før dag 1 i cyklus 1 (tilskud er tilladt).

   Bemærk: Patienter med grad 1 ændringer kan inkluderes, så længe de er asymptomatiske og kan modtage tilskud under undersøgelsen.

10. Patienter skal have en T-score større end -1 for at være berettigede, dog skal patienter med osteopeni (defineret som en T-score på -1 til -2,5 ved venstre eller højre total hofte, venstre eller højre lårbenshals eller lændehvirvel) [L1 til L4] som bestemt af DEXA ved screening) er berettiget til at deltage og vil modtage calcium- og D-vitamintilskud under undersøgelsen. Patienter med osteoporose (T-score <-2,5) skal udelukkes.

    Bemærk: T-score skal beregnes i overensstemmelse med lokale krav ved DEXA-scanning med henblik på at bestemme berettigelse.

11. Er i stand til at sluge undersøgelsesmedicin og følge anvisningerne vedrørende indtagelse af undersøgelsesmedicin eller har en daglig plejer, der vil være ansvarlig for administration af undersøgelseslægemidlet.
12. Har en negativ serumgraviditetstest ved screening eller en negativ uringraviditetstest inden for 7 dage før dag 1 cyklus 1 før behandling (gælder kun kvinder i den fødedygtige alder).
13. For alle patienter: præ-dosis og post-dosis tumorbiopsier er obligatoriske, medmindre tumoren er utilgængelig eller anses for usikker til proceduren af ​​den primære investigator.

Bemærk: NGS-rapporter kan indsamles, hvor der ikke foretages biopsier.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen (bemærk, at eksklusionskriterier skal vurderes ved screeningbesøget, medmindre andet er angivet):

1. Har modtaget anti-cancer-terapi, herunder immunterapi inden for 4 uger (28 dage) før start af undersøgelseslægemidlet, eller bivirkningerne af en sådan terapi er ikke forsvundet til grad ≤1 inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller modtager samtidig anti-cancer terapi.
2. Har brugt andre forsøgslægemidler inden for 4 uger (28 dage) eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Har tegn på en anden malignitet, der ikke er i remission eller i anamnesen om en sådan malignitet inden for de sidste 3 år (bortset fra behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller in situ cancer i livmoderhalsen).
4. Har metastaser i centralnervesystemet, medmindre tidligere behandlet med kirurgi, helhjernebestråling eller stereotaktisk radiokirurgi og stabil sygdom i mindst 8 uger uden brug af steroid i mindst 4 uger (28 dage) før den første dosis af ETC-159.
5. Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 4 uger (28 dage), eller begrænset feltstråling inden for 2 uger, før påbegyndelse af studielægemidlet, eller bivirkningerne af en sådan terapi er ikke forsvundet til grad ≤1.
6. Har nogen historie med direkte stråling til rygsøjlen eller bækkenknoglerne eller definitiv kemoradiation til bækkenorganerne inden for de sidste 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller bivirkningerne af en sådan behandling er ikke forsvundet til grad ≤1.
7. Har en historie med interstitiel lungesygdom, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose eller pulmonal overfølsomhed eller pneumonitis.
8. Har modtaget bisfosfonatbehandling for osteoporose eller symptomatisk hypercalcæmi eller denosumab mod osteoporose inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet.
9. Har osteoporose baseret på en T-score på < -2,5 ved venstre eller højre total hofte, venstre eller højre lårbenshals eller lændehvirvelsøjlen (L1 til L4) som bestemt ved DEXA-scanning ved screening (for detaljer om beregning af T-score for berettigelse se inklusionskriterium 10).
10. Har en historie med symptomatiske hvirvelskørhedsfrakturer eller ethvert skrøbeligt brud i hoften, bækkenet, håndleddet eller et andet sted (en skrøbelighedsfraktur er defineret som enhver fraktur uden traumehistorie eller som følge af et fald fra stående højde eller mindre) .
11. Har moderat (25 % til 40 % fald i højden af ​​enhver hvirvel) eller alvorlig (>40 % fald i højden af ​​enhver hvirvel) morfometriske vertebrale frakturer ved screening.

12. Har et β-CTX serumniveau >1000 pg/mL om morgenen efter mindst 10 timers faste ved screening.

    Bemærk: Patienter skal begynde deres behandling med den knoglebeskyttende behandling (denosumab med en startdosis på 120 mg, administreret SC) og fortsætte for at have et β-CTX serumniveau ≤1000 pg/mL

13. Har thyrotropinniveau mindre end LLN ved screening
14. Har 25-hydroxy D-vitaminniveauer mindre end 25 nmol/L (10 ng/ml) ved screening. Bemærk: For patienter, der vides at have mindre end 25 nmol/L (10 ng/ml) 25-hydroxy-vitamin D-værdi, som ellers ville være berettiget til at deltage i undersøgelsen, en enkelt administration af oral vitamin D3 (cholecalciferol) på 100.000 IE eller 2 × 50.000 IE anbefales. Efter en enkelt stor dosis D3-vitamin forventes 25-hydroxy D-vitaminniveauet at vende tilbage til det krævede område inden for 7 til 28 dage. Efter dokumentation for normalisering af 25-hydroxy-vitamin D-niveau kan vedligeholdelsesbehandling påbegyndes ved hjælp af oral administration af 1000 IE/dag af vitamin D3 eller højere, baseret på investigators kliniske vurdering. Mens vitamin D3 (cholecalciferol) anbefales til genoprettelse og vedligeholdelse af 25-hydroxy-vitamin D-niveau, kan tilsvarende doser af vitamin D2 (ergocalciferol) anvendes, hvis vitamin D3 ikke er tilgængeligt.
15. Har knoglemetastaser ved screening.
16. Har en metabolisk knoglesygdom, såsom hyperparathyroidisme, Pagets sygdom eller osteomalaci.
17. Kan ikke starte behandling med den knoglebeskyttende behandling med denosumab og/eller zoledronsyre. Kan ikke starte behandling med den knoglebeskyttende behandling med denosumab SC hos patienter, der har behov for denne behandling ved starten af ​​undersøgelsen.
18. Modtager aktiv behandling med et oralt eller IV glukokortikoid i ≥4 uger (≥28 dage) i en daglig dosis svarende til ≥10 mg oral prednison inden for de 12 uger før start af ETC-159.
19. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi [mindre end 10 mg prednison eller tilsvarende dagligt] for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

20. Er en kvindelig patient i den fødedygtige alder, defineret som en kvinde, der fysiologisk er i stand til at blive gravid (herunder en kvinde, hvis karriere, livsstil eller seksuelle orientering udelukker samleje med en mandlig partner, og kvinder, hvis partnere er blevet steriliseret ved vasektomi eller på anden måde), medmindre de bruger en yderst effektiv metode til prævention gennem hele undersøgelsen og i 12 uger efter EOT. Meget effektive metoder til prævention omfatter følgende:

    • Total afholdenhed: Dette er en acceptabel metode, når den er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    • Kvindesterilisering: Patienten har haft en kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst 6 uger før indtagelse af undersøgelseslægemidlet. I tilfælde af en oophorektomi alene skal patientens reproduktionsstatus være bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

    • Sterilisering af mandlig partner: Patienten har den passende post-vasektomi-dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet. (For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.) Disse patienter skal også acceptere følgende:

      • Brug af en kombination af følgende (1+2):

        • Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system
        • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum, gel, film eller creme eller vaginal stikpille
      • Pålidelig prævention bibeholdt gennem hele undersøgelsen og i 12 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet
    • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder: Definitionen gælder for kvinder, som har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. med eller uden hysterektomi) mindst 6 uger før behandlingsstart. I tilfælde af ooforektomi alene anses patienten for ikke at være i den fødedygtige alder, når patientens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
21. Er en gravid eller ammende (ammende) kvinde, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin laboratorietest (>5 mIU/ml).
22. Har haft et større kirurgisk indgreb inden for 4 uger (28 dage) efter påbegyndelse af studielægemidlet. Patienten er ikke kommet sig helt fra alle operationsrelaterede komplikationer til grad ≤1.
23. Har en historie med langt QT-syndrom eller forlænget QT-interval korrigeret (QTc) (>460 ms) ved screening. Både Bazetts og Fridericias QTc accepteres og bør bruges konsekvent gennem undersøgelsen (enten Bazetts eller Fridericias QTc).
24. Har en kendt klinisk signifikant blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
25. Får eller har modtaget inden for 4 uger før påbegyndelse af studielægemiddel, heparin, warfarin eller andre lignende antikoagulantia, undtagen patienter på lavmolekylært heparin eller direktevirkende orale antikoagulantia (DOAC'er: faktor Xa eller direkte trombinhæmmere) for behandling eller profylakse.
26. Har alvorlige eller ustabile medicinske tilstande såsom hjertesvigt, iskæmisk hjertesygdom, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, psykiatrisk tilstand, en igangværende hjertearytmi, der kræver medicin (grad ≥2, ifølge National Cancer Institute [NCI] CTCAE Version 4.03), eller enhver anden betydelig eller ustabil samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke protokolbehandling.
27. Har en kendt historie med humant immundefektvirus eller aktiv infektion med hepatitis B (medmindre DNA-tal < 500) eller hepatitis C-virus eller andre aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner.
28. Har en historie med gastrisk bypass-operation.
29. Har et alvorligt ikke-helende sår eller vaskulitis.
30. Har modtaget tidligere behandling med en anden inhibitor af Wnt-β-catenin-vejen end det pågældende studielægemiddel eller modtaget wnt-immunterapikombinationer.
31. Er uvillig til eller ude af stand til at overholde protokollen.
32. Patienten er ikke i stand til at levere tumorvæv, medmindre det er godkendt af den ledende sponsor investigator
33. Har modtaget profylaktisk administration af hæmatopoietiske kolonistimulerende faktorer (kolonistimulerende faktorer, f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocyt-/makrofagkolonistimulerende faktor, pegfilgrastim, epoetin, darbepoetin) inden for 4 uger (28 dage) før påbegyndelse af studielægemidlet.
34. Har nylig eller aktuel aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk antibiotika eller svampedræbende eller antiviral behandling inden for 2 uger (14 dage) før starten af ​​studielægemidlet. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom), er berettigede.
35. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før starten af ​​studielægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner med svækket levende virus til injektion er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) ikke tilladt. Anti-SARS-CoV-2 levende virusvacciner udviklet, der brugte en replikationsdeficient abe adenoviral vektor (ChAdOx1), bør undgås.