ETC-159 en combinación con pembrolizumab en cánceres de ovario avanzados MSS/pMMR (ETC-159-02)

Criterios de inclusión:

1. Es capaz de comprender el consentimiento informado por escrito, proporciona un consentimiento informado por escrito firmado y presenciado y se compromete a cumplir con los requisitos del protocolo.
2. Es mujer y tiene 21 años o más (sitios de Singapur) en el momento de la selección previa o de selección.
3. Tiene cáncer de ovario avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente con un intervalo libre de platino de menos de 6 meses desde un tratamiento previo basado en platino o para quien la terapia con platino ya no es una opción según el médico tratante.
4. Tiene tumores MSS/pMMR según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS).
5. Tiene progresión de la enfermedad objetiva (evaluable mediante signos clínicos, síntomas y/o hallazgos de laboratorio) y confirmada radiológicamente en el momento de la selección.
6. Tiene una enfermedad medible según lo determinado por RECIST v1.1 (Apéndice 4, Sección 12.4). Las lesiones diana no deben seleccionarse en campos previamente irradiados a menos que haya evidencia clara de progresión.
7. Tiene desempeño ECOG de estado 0 a 2 en el cribado.
8. Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses en el momento del cribado.

9. Tiene una función orgánica adecuada en el momento de la selección, incluidos los siguientes (tenga en cuenta que no se deben realizar pruebas repetidas) a menos que existan razones suficientes para suponer que el paciente cumpliría los criterios de inclusión con una nueva prueba).

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L (sin transfusiones dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial dentro de ≤1,5 ​​× límite superior de lo normal (LSN)
   • Relación internacional normalizada (INR) ≤1,5 ​​× LSN Nota: si el paciente está tomando anticoagulantes permitidos, el INR y los parámetros de coagulación deben estar en el rango terapéutico
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
   • Transaminasas (AST y/o alanina aminotransferasa ≤2,5 × LSN (<5 × LSN si hay metástasis hepáticas)
   • Aclaramiento de creatinina calculado ≥40 ml/min (fórmula de Cockroft y Gault)
   • Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales antes del día 1 del ciclo 1 (se permite la suplementación).

   Nota: Se pueden incluir pacientes con cambios de grado 1 siempre que sean asintomáticos y puedan recibir suplementación durante el estudio.

   o Magnesio ≥ el límite inferior normal (LLN) antes del Día 1 del Ciclo 1 (se permite la suplementación).

   Nota: Se pueden incluir pacientes con cambios de grado 1 siempre que sean asintomáticos y puedan recibir suplementación durante el estudio.

10. Los pacientes deben tener una puntuación T superior a -1 para ser elegibles; sin embargo, los pacientes con osteopenia (definida como una puntuación T de -1 a -2,5 en la cadera total izquierda o derecha, el cuello femoral izquierdo o derecho o la columna lumbar [L1 a L4] según lo determine DEXA en la selección) son elegibles para participar y recibirán suplementos de calcio y vitamina D durante el estudio. Deben excluirse los pacientes con osteoporosis (puntuación T <-2,5).

    Nota: La puntuación T debe calcularse de acuerdo con los requisitos locales mediante una exploración DEXA con el fin de determinar la elegibilidad.

11. Es capaz de tragar el medicamento del estudio y seguir instrucciones sobre cómo tomar el fármaco del estudio o tiene un cuidador diario que será responsable de administrar el fármaco del estudio.
12. Tiene una prueba de embarazo en suero negativa en la selección o una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al Día 1, Ciclo 1 antes del tratamiento (se aplica únicamente a mujeres en edad fértil).
13. Para todos los pacientes: las biopsias del tumor antes y después de la dosis son obligatorias a menos que el tumor sea inaccesible o el investigador principal lo considere inseguro para el procedimiento.

Nota: Los informes NGS se pueden recopilar donde no se realizan biopsias.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio (tenga en cuenta que los criterios de exclusión deben evaluarse en la visita de selección, a menos que se especifique lo contrario):

1. Ha recibido terapia contra el cáncer, incluida inmunoterapia, dentro de las 4 semanas (28 días) anteriores al inicio del fármaco del estudio o los efectos secundarios de dicha terapia no se han resuelto a Grado ≤1 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio o está recibiendo cualquier tratamiento anticancerígeno concomitante. terapia.
2. Ha usado otros medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas (28 días) o cinco vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
3. Tiene evidencia de otra neoplasia maligna que no está en remisión o antecedentes de dicha neoplasia maligna en los últimos 3 años (excepto carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado, o cáncer de cuello uterino in situ).
4. Tiene metástasis en el sistema nervioso central, a menos que haya sido tratado previamente con cirugía, radiación de todo el cerebro o radiocirugía estereotáctica, y enfermedad estable durante al menos 8 semanas sin uso de esteroides durante al menos 4 semanas (28 días) antes de la primera dosis de ETC-159.
5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 4 semanas (28 días), o radiación de campo limitada dentro de las 2 semanas, antes de comenzar con el fármaco del estudio, o los efectos secundarios de dicha terapia no se han resuelto a Grado ≤1.
6. Tiene antecedentes de radiación directa a la columna vertebral o al hueso de la pelvis o quimiorradiación definitiva a los órganos pélvicos en los últimos 6 meses antes de comenzar con el fármaco del estudio, o los efectos secundarios de dicha terapia no se han resuelto a Grado ≤1.
7. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática o hipersensibilidad pulmonar o neumonitis.
8. Ha recibido terapia con bisfosfonatos para la osteoporosis o hipercalcemia sintomática o denosumab para la osteoporosis dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
9. Tiene osteoporosis basada en una puntuación T de < -2,5 en la cadera total izquierda o derecha, el cuello femoral izquierdo o derecho o la columna lumbar (L1 a L4), según lo determinado mediante exploración DEXA en la selección (para obtener detalles sobre el cálculo de la puntuación T para elegibilidad ver Criterio de inclusión 10).
10. Tiene antecedentes de fracturas por fragilidad vertebral sintomáticas o cualquier fractura por fragilidad de cadera, pelvis, muñeca u otra ubicación (una fractura por fragilidad se define como cualquier fractura sin antecedentes de traumatismo o como resultado de una caída desde una altura o menos) .
11. Tiene fracturas vertebrales morfométricas moderadas (disminución del 25% al ​​40% en la altura de cualquier vértebra) o graves (disminución >40% en la altura de cualquier vértebra) en el momento de la selección.

12. Tiene un nivel sérico de β-CTX >1000 pg/ml por la mañana después de al menos 10 horas de ayuno en el momento de la selección.

    Nota: Los pacientes deben comenzar su tratamiento con el tratamiento protector óseo (denosumab con una dosis inicial de 120 mg, administrado SC) y continuarlo hasta tener un nivel sérico de β-CTX ≤1000 pg/mL.

13. Tiene un nivel de tirotropina inferior al LIN en el momento de la selección
14. Tiene niveles de 25-hidroxi vitamina D inferiores a 25 nmol/l (10 ng/ml) en el momento de la selección. Nota: Para los pacientes que se sabe que tienen un valor de 25-hidroxi vitamina D inferior a 25 nmol/L (10 ng/mL) que de otro modo serían elegibles para participar en el estudio, se recomienda una administración única de vitamina D3 oral (colecalciferol) de 100 000 UI o Se recomiendan 2 × 50.000 UI. Después de una única dosis grande de vitamina D3, se espera que el nivel de 25-hidroxi vitamina D vuelva al rango requerido dentro de 7 a 28 días. Después de la documentación de la normalización del nivel de 25-hidroxi vitamina D, se puede iniciar el tratamiento de mantenimiento mediante la administración oral de 1000 UI/día de vitamina D3 o más, según el criterio clínico del investigador. Si bien se recomienda la vitamina D3 (colecalciferol) para restaurar y mantener el nivel de 25-hidroxi vitamina D, se pueden usar dosis equivalentes de vitamina D2 (ergocalciferol) si no hay vitamina D3 disponible.
15. Tiene metástasis óseas en el cribado.
16. Tiene una enfermedad ósea metabólica, como hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget u osteomalacia.
17. No se puede iniciar el tratamiento con el tratamiento protector óseo con denosumab y/o ácido zoledrónico. No se puede iniciar el tratamiento con el tratamiento protector óseo con denosumab SC, en pacientes que requieran este tratamiento al inicio del estudio.
18. Está recibiendo tratamiento activo con un glucocorticoide oral o intravenoso durante ≥4 semanas (≥28 días) a una dosis diaria equivalente a ≥10 mg de prednisona oral dentro de las 12 semanas previas al inicio del ETC-159.
19. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides [menos de 10 mg de prednisona o equivalente al día] para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

20. Es una paciente en edad fértil, definida como una mujer fisiológicamente capaz de quedar embarazada (incluida una mujer cuya carrera, estilo de vida u orientación sexual impide tener relaciones sexuales con una pareja masculina, y mujeres cuyas parejas han sido esterilizadas mediante vasectomía u otros medios), a menos que estén utilizando un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante las 12 semanas posteriores al EOT. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen los siguientes:

    • Abstinencia total: Este es un método aceptable cuando es consistente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina: la paciente se sometió a una ooforectomía quirúrgica bilateral (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el fármaco del estudio. En caso de ooforectomía sola, el estado reproductivo de la paciente debe haber sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.

    • Esterilización de pareja masculina: El paciente cuenta con la adecuada documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. (Para las pacientes femeninas del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente). Estos pacientes también deben aceptar lo siguiente:

      • Uso de una combinación de los siguientes (1+2):

        • Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
        • Métodos anticonceptivos de barrera: condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con espuma, gel, película o crema espermicida, o supositorio vaginal.
      • Anticoncepción confiable mantenida durante todo el estudio y durante 12 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio.
    • Mujeres consideradas posmenopáusicas y sin potencial fértil: la definición se aplica a mujeres que han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ooforectomía bilateral quirúrgica ( con o sin histerectomía) al menos 6 semanas antes de iniciar el tratamiento. En el caso de la ooforectomía sola, sólo cuando el estado reproductivo de la paciente haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal se considerará que no está en edad fértil.
21. Es una mujer embarazada o lactante (lactante), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana positiva (>5 mUI/mL).
22. Ha tenido un procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas (28 días) posteriores al inicio del fármaco del estudio. El paciente no se ha recuperado completamente de todas las complicaciones relacionadas con la cirugía de grado ≤1.
23. Tiene antecedentes de síndrome de QT largo o intervalo QT corregido (QTc) prolongado (>460 ms) en el momento de la selección. Tanto el QTc de Bazett como el de Fridericia se aceptan y deben usarse de manera consistente durante todo el estudio (ya sea el QTc de Bazett o el de Fridericia).
24. Tiene un trastorno hemorrágico o coagulopatía clínicamente significativo conocido.
25. Está recibiendo o ha recibido dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio, heparina, warfarina u otros anticoagulantes similares, excepto para pacientes que toman heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales de acción directa (ACOD: factor Xa o inhibidores directos de la trombina) para tratamiento o profilaxis.
26. Tiene afecciones médicas graves o inestables, como insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, afección psiquiátrica, arritmia cardíaca continua que requiere medicación (Grado ≥2, según el Instituto Nacional del Cáncer [NCI] CTCAE versión 4.03), o cualquier otra enfermedad médica concurrente significativa o inestable que, en opinión del investigador, impediría la terapia de protocolo.
27. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana o infección activa por hepatitis B (a menos que el recuento de ADN sea <500) o virus de la hepatitis C u otras infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas.
28. Tiene antecedentes de cirugía de bypass gástrico.
29. Tiene una herida grave que no cicatriza o vasculitis.
30. Ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la vía Wnt-β-catenina distinto del fármaco del estudio en cuestión o ha recibido combinaciones de inmunoterapia wnt.
31. No quiere o no puede cumplir con el protocolo.
32. El paciente no puede proporcionar tejido tumoral a menos que lo apruebe el investigador patrocinador principal.
33. Ha recibido administración profiláctica de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (factores estimulantes de colonias, p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos, pegfilgrastim, epoetina, darbepoetina) dentro de las 4 semanas (28 días) previas al inicio del fármaco del estudio.
34. Tiene una enfermedad infecciosa activa reciente o actual que requiere antibióticos sistémicos o tratamiento antifúngico o antiviral dentro de las 2 semanas (14 días) anteriores al inicio del fármaco del estudio. Son elegibles los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de infecciones del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
35. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permiten vacunas contra la influenza estacional con virus vivo atenuado para inyección; sin embargo, no se permiten vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®). Deben evitarse las vacunas de virus vivos anti-SARS-CoV-2 desarrolladas que utilizan un vector adenoviral de simio con replicación deficiente (ChAdOx1).