ETC-159 в комбинации с пембролизумабом при распространенном раке яичников MSS/pMMR (ETC-159-02)

Критерии включения:

1. Способен понимать письменное информированное согласие, предоставляет подписанное и засвидетельствованное письменное информированное согласие и соглашается соблюдать требования протокола.
2. Является женщиной и возрастом 21 год или старше (сингапурские сайты) на момент предварительного или скрининга.
3. Имеет гистологически или цитологически подтвержденный, распространенный или метастатический рак яичников с интервалом без приема платины менее 6 месяцев после предшествующего лечения препаратами платины или для которого терапия платиной больше не является вариантом, по мнению лечащего врача.
4. Имеет опухоли MSS/pMMR, определенные с помощью иммуногистохимии (ИГХ), полимеразной цепной реакции (ПЦР) или секвенирования следующего поколения (NGS).
5. Имеет объективное (оцениваемое по клиническим признакам, симптомам и/или лабораторным данным) и рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания при скрининге.
6. Имеет измеримое заболевание согласно определению RECIST v1.1 (Приложение 4, Раздел 12.4). Целевые поражения не следует выбирать в ранее облученных полях, если нет явных признаков прогрессирования.
7. Имеет статус ECOG от 0 до 2 при скрининге.
8. Ожидаемая продолжительность жизни на момент скрининга составляет не менее 3 месяцев.

9. Имеет адекватную функцию органов на момент скрининга, включая следующее (отмечая, что повторные тесты Скрининг не следует проводить, если нет достаточных оснований предполагать, что пациент будет соответствовать критериям включения при повторном тестировании).

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л (без переливаний в течение 21 дня до 1-го дня цикла 1).
   • Гемоглобин ≥9 г/дл
   • Протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время в пределах ≤1,5 ​​× верхней границы нормы (ВГН)
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​× ВГН. Примечание. Если пациент принимает разрешенные антикоагулянты, МНО и параметры коагуляции должны находиться в терапевтическом диапазоне.
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН
   • Трансаминазы (АСТ и/или аланинаминотрансфераза ≤2,5 × ВГН (<5 × ВГН при метастазах в печени)
   • Расчетный клиренс креатинина ≥40 мл/мин (формула Кокрофта и Голта)
   • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы до 1-го дня 1-го цикла (добавки разрешены).

   Примечание. Пациенты с изменениями 1 степени могут быть включены при условии, что у них нет симптомов и они могут получать добавки во время исследования.

   o Магний ≥ нижней границы нормы (НПН) до 1-го дня 1-го цикла (добавки разрешены).

   Примечание. Пациенты с изменениями 1 степени могут быть включены при условии, что у них нет симптомов и они могут получать добавки во время исследования.

10. Чтобы иметь право на участие в программе, пациенты должны иметь Т-показатель выше -1, однако пациенты с остеопенией (определяемые как Т-показатель от -1 до -2,5 на левом или правом тазобедренном суставе, шейке левой или правой бедренной кости или поясничном отделе позвоночника) [L1–L4], как определено DEXA при скрининге), имеют право на участие и будут получать добавки кальция и витамина D во время исследования. Пациенты с остеопорозом (Т-показатель <-2,5) должны быть исключены.

    Примечание. Т-показатель следует рассчитывать в соответствии с местными требованиями с помощью сканирования DEXA с целью определения права на участие.

11. Способен глотать исследуемый препарат и следовать инструкциям по приему исследуемого препарата или имеет ежедневного опекуна, который будет отвечать за введение исследуемого препарата.
12. Имеет отрицательный сывороточный тест на беременность во время скрининга или отрицательный тест на беременность в моче в течение 7 дней до 1-го дня 1-го цикла перед лечением (применяется только к женщинам детородного возраста).
13. Для всех пациентов: биопсия опухоли до и после введения дозы является обязательной, за исключением случаев, когда опухоль недоступна или не признана главным исследователем небезопасной для процедуры.

Примечание. Отчеты NGS можно собирать там, где биопсия не проводится.

Критерий исключения:

Субъектам не следует включаться в исследование, если соблюден какой-либо из следующих критериев исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования (обратите внимание, что критерии исключения должны быть оценены во время скринингового визита, если не указано иное):

1. Получал противораковую терапию, включая иммунотерапию, в течение 4 недель (28 дней) до начала приема исследуемого препарата, или побочные эффекты такой терапии не разрешились до степени ≤1 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или получает какой-либо сопутствующий противораковый препарат. терапия.
2. Использовал другие исследуемые препараты в течение 4 недель (28 дней) или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
3. Имеет признаки другого злокачественного новообразования, не находящегося в стадии ремиссии, или такого злокачественного новообразования в анамнезе в течение последних 3 лет (за исключением леченного базально- или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ).
4. Имеет метастазы в центральную нервную систему, если ранее не проводилось хирургическое вмешательство, облучение всего мозга или стереотаксическую радиохирургию, и стабильное заболевание в течение как минимум 8 недель без использования стероидов в течение как минимум 4 недель (28 дней) до первой дозы ETC-159.
5. Ранее получал лучевую терапию в течение 4 недель (28 дней) или ограниченное полевое облучение в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата, или побочные эффекты такой терапии не разрешились до степени ≤1.
6. Имеет в анамнезе прямую лучевую терапию позвоночника или костей таза или окончательную химиолучевую терапию органов таза за последние 6 месяцев до начала исследования исследуемого препарата, или побочные эффекты такой терапии не разрешились до степени ≤1.
7. В анамнезе имеется интерстициальное заболевание легких, саркоидоз, силикоз, идиопатический фиброз легких, гиперчувствительность легких или пневмонит.
8. Получал терапию бисфосфонатами по поводу остеопороза или симптоматической гиперкальциемии или деносумабом по поводу остеопороза в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
9. Имеет остеопороз на основании Т-показателя <-2,5 на левом или правом бедре, шейке левой или правой бедренной кости или поясничном отделе позвоночника (L1–L4), что определяется с помощью DEXA-сканирования при скрининге (подробнее о расчете Т-показателя для приемлемость см. Критерий включения 10).
10. Имеет в анамнезе симптоматические хрупкие переломы позвонков или любые хрупкие переломы бедра, таза, запястья или другой локализации (ломкие переломы определяются как любые переломы без травм в анамнезе или в результате падения с высоты стоя или ниже) .
11. При скрининге имеются умеренные (снижение высоты любого позвонка от 25% до 40%) или тяжелые (снижение высоты любого позвонка >40%) морфометрические переломы позвонков.

12. Уровень β-СТХ в сыворотке крови >1000 пг/мл утром после как минимум 10 часов голодания во время скрининга.

    Примечание. Пациентам следует начинать лечение с костнозащитного лечения (денозумаб в начальной дозе 120 мг, вводится подкожно) и продолжать лечение до достижения уровня β-CTX в сыворотке крови ≤1000 пг/мл.

13. Уровень тиреотропина ниже LLN при скрининге
14. При скрининге уровень 25-гидроксивитамина D составляет менее 25 нмоль/л (10 нг/мл). Примечание. Пациентам, у которых уровень 25-гидроксивитамина D менее 25 нмоль/л (10 нг/мл), которые в противном случае подходили бы для участия в исследовании, назначается однократное пероральное введение витамина D3 (холекальциферола) в дозе 100 000 МЕ или Рекомендуется 2 × 50 000 МЕ. Ожидается, что после однократного приема большой дозы витамина D3 уровень 25-гидроксивитамина D вернется к необходимому диапазону в течение 7–28 дней. После документального подтверждения нормализации уровня 25-гидроксивитамина D можно начать поддерживающее лечение путем перорального приема 1000 МЕ/день витамина D3 или выше, на основании клинического заключения исследователя. Хотя витамин D3 (холекальциферол) рекомендуется для восстановления и поддержания уровня 25-гидрокси витамина D, эквивалентные дозы витамина D2 (эргокальциферол) можно использовать, если витамин D3 недоступен.
15. При скрининге имеются костные метастазы.
16. Имеет метаболическое заболевание костей, такое как гиперпаратиреоз, болезнь Педжета или остеомаляция.
17. Невозможно начать лечение с костнозащитного лечения деносумабом и/или золедроновой кислотой. Невозможно начать лечение с костнозащитного лечения деносумабом подкожно у пациентов, нуждающихся в этом лечении в начале исследования.
18. Получает активное лечение глюкокортикоидами перорально или внутривенно в течение ≥4 недель (≥28 дней) в суточной дозе, эквивалентной ≥10 мг перорального преднизона, в течение 12 недель до начала приема ETC-159.
19. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами [менее 10 мг преднизона или его эквивалента в день] при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

20. Является ли пациентка детородным потенциалом, определяемая как женщина, физиологически способная забеременеть (включая женщин, чья карьера, образ жизни или сексуальная ориентация исключают половой акт с партнером-мужчиной, а также женщин, партнеры которых были стерилизованы путем вазэктомии или других методов), если только они не используют высокоэффективный метод контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после окончания исследования. К высокоэффективным методам контроля над рождаемостью относятся следующие:

    • Полное воздержание: это приемлемый метод, если он соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация: пациентке была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб по крайней мере за 6 недель до приема исследуемого препарата. В случае только овариэктомии репродуктивный статус пациентки должен быть подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

    • Стерилизация партнера-мужчины: у пациента имеется соответствующая документация после вазэктомии об отсутствии сперматозоидов в эякуляте. (Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером этого пациента.) Эти пациенты также должны согласиться со следующим:

      • Использование комбинации следующего (1+2):

        • Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы
        • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагмальный или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной, гелем, пленкой или кремом, или вагинальные суппозитории.
      • Надежная контрацепция поддерживалась на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
    • Женщины, считающиеся постменопаузальными и не имеющими детородного потенциала: определение применимо к женщинам, у которых в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующим возрасту, наличием вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесшим хирургическую двустороннюю овариэктомию ( с или без гистерэктомии) по крайней мере за 6 недель до начала лечения. В случае только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус пациентки был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается недетородной.
21. Беременная или кормящая (лактирующая) женщина, при которой беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (>5 мМЕ/мл).
22. Перенес серьезную хирургическую процедуру в течение 4 недель (28 дней) с момента начала приема исследуемого препарата. Пациент не полностью выздоровел от всех осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, до степени ≤1.
23. Имеет в анамнезе синдром удлиненного интервала QT или удлиненный корригированный интервал QT (QTc) (>460 мс) при скрининге. QTc по Базетту и QTc по Фридериции принимаются и должны последовательно использоваться в ходе исследования (QTc по Базетту или по Фридерисии).
24. Имеет известное клинически значимое нарушение свертываемости крови или коагулопатию.
25. Получает или получал в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата, гепарин, варфарин или другие подобные антикоагулянты, за исключением пациентов, получающих низкомолекулярный гепарин или пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК: фактор Ха или прямые ингибиторы тромбина) для лечение или профилактика.
26. Имеет тяжелые или нестабильные заболевания, такие как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая гипертония, неконтролируемый сахарный диабет, психиатрическое состояние, продолжающаяся сердечная аритмия, требующая приема лекарств (уровень ≥2 по данным Национального института рака [NCI] CTCAE, версия 4.03) или любое другое значительное или нестабильное сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может препятствовать протокольной терапии.
27. Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека или активной инфекции гепатита В (если количество ДНК < 500), вируса гепатита С или других активных бактериальных, вирусных или грибковых инфекций.
28. Имеет историю операции по шунтированию желудка.
29. Имеет серьезную незаживающую рану или васкулит.
30. Ранее получал лечение ингибитором пути Wnt-β-катенина, кроме рассматриваемого исследуемого препарата, или получал комбинации wnt-иммунотерапии.
31. Не желает или не может соблюдать протокол.
32. Пациент не может предоставить опухолевую ткань без одобрения ведущего исследователя-спонсора.
33. Получал профилактическое введение гемопоэтических колониестимулирующих факторов (колониестимулирующие факторы, например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный/макрофагальный колониестимулирующий фактор, пегфилграстим, эпоэтин, дарбэпоэтин) в течение 4 недель (28 дней) до начала исследования препарата.
34. Имеет недавнее или текущее активное инфекционное заболевание, требующее системного применения антибиотиков или противогрибкового или противовирусного лечения в течение 2 недель (14 дней) до начала приема исследуемого препарата. В программе участвуют пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких).
35. Получил живую вакцину в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, вакцина против бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) и брюшнотифозная вакцина. Разрешены вакцины против сезонного гриппа с аттенуированным живым вирусом для инъекций; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) не разрешены. Следует избегать использования живых вирусных вакцин против SARS-CoV-2, в которых используется обезьяний аденовирусный вектор с дефицитом репликации (ChAdOx1).