ETC-159 in Kombination mit Pembrolizumab bei fortgeschrittenem MSS/pMMR-Eierstockkrebs (ETC-159-02)

Einschlusskriterien:

1. Ist in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen, stellt eine unterzeichnete und beglaubigte schriftliche Einverständniserklärung bereit und verpflichtet sich, die Protokollanforderungen einzuhalten.
2. Ist weiblich und zum Zeitpunkt der Voruntersuchung oder des Screenings mindestens 21 Jahre alt (Standorte in Singapur).
3. Hat histologisch oder zytologisch bestätigten, fortgeschrittenen oder metastasierten Eierstockkrebs mit einem platinfreien Intervall von weniger als 6 Monaten nach einer vorherigen platinbasierten Behandlung oder für den eine Platintherapie nach Angaben des behandelnden Arztes keine Option mehr ist
4. Hat MSS/pMMR-Tumoren, bestimmt durch Immunhistochemie (IHC), Polymerasekettenreaktion (PCR) oder Next-Generation-Sequencing (NGS).
5. Hat einen objektiven (beurteilbar anhand klinischer Anzeichen, Symptome und/oder Laborbefunde) und radiologisch bestätigten Krankheitsverlauf beim Screening.
6. Hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 (Anhang 4, Abschnitt 12.4). Zielläsionen sollten nicht in zuvor bestrahlten Bereichen ausgewählt werden, es sei denn, es liegen eindeutige Anzeichen einer Progression vor.
7. Hat beim Screening eine ECOG-Leistung von 0 bis 2.
8. Hat zum Zeitpunkt des Screenings eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

9. Verfügt beim Screening über eine ausreichende Organfunktion, einschließlich der folgenden (wobei zu beachten ist, dass wiederholte Tests nicht durchgeführt werden sollten, es sei denn, es gibt ausreichende Gründe für die Annahme, dass der Patient bei erneuten Tests die Einschlusskriterien erfüllen würde).

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0 ​​× 109/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l (ohne Transfusionen innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1).
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit innerhalb von ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN Hinweis: Wenn der Patient zugelassene Antikoagulanzien einnimmt, sollten die INR- und Gerinnungsparameter im therapeutischen Bereich liegen
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminasen (AST und/oder Alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN (<5 × ULN bei Lebermetastasen)
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min (Cockroft- und Gault-Formel)
   • Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen vor Tag 1 von Zyklus 1 (Ergänzung ist zulässig).

   Hinweis: Patienten mit Veränderungen Grad 1 können eingeschlossen werden, solange sie asymptomatisch sind und während der Studie eine Nahrungsergänzung erhalten können.

   o Magnesium ≥ der unteren Normgrenze (LLN) vor Tag 1 von Zyklus 1 (Ergänzung ist zulässig).

   Hinweis: Patienten mit Veränderungen Grad 1 können eingeschlossen werden, solange sie asymptomatisch sind und während der Studie eine Nahrungsergänzung erhalten können.

10. Patienten müssen einen T-Score von mehr als -1 haben, um teilnahmeberechtigt zu sein, jedoch Patienten mit Osteopenie (definiert als ein T-Score von -1 bis -2,5 an der linken oder rechten Gesamthüfte, dem linken oder rechten Schenkelhals oder der Lendenwirbelsäule). [L1 bis L4], wie von DEXA beim Screening bestimmt) sind teilnahmeberechtigt und erhalten während der Studie Kalzium- und Vitamin-D-Ergänzungen. Patienten mit Osteoporose (T-Score <-2,5) müssen ausgeschlossen werden.

    Hinweis: Zur Bestimmung der Eignung sollte der T-Score gemäß den örtlichen Anforderungen durch einen DEXA-Scan berechnet werden.

11. Ist in der Lage, Studienmedikamente zu schlucken und Anweisungen zur Einnahme des Studienmedikaments zu befolgen oder hat eine tägliche Pflegekraft, die für die Verabreichung des Studienmedikaments verantwortlich ist.
12. Hat einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening oder einen negativen Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1, Zyklus 1 vor der Behandlung (gilt nur für Frauen im gebärfähigen Alter).
13. Für alle Patienten: Tumorbiopsien vor und nach der Dosis sind obligatorisch, es sei denn, der Tumor ist unzugänglich oder wird vom Hauptprüfer als unsicher für den Eingriff erachtet.

Hinweis: NGS-Berichte können erfasst werden, wenn keine Biopsien durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

Probanden sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen (beachten Sie, dass die Ausschlusskriterien beim Screening-Besuch beurteilt werden müssen, sofern nicht anders angegeben):

1. Hat innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation eine Krebstherapie einschließlich Immuntherapie erhalten oder die Nebenwirkungen einer solchen Therapie sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht auf Grad ≤1 abgeklungen oder erhält gleichzeitig eine Krebstherapie Therapie.
2. Hat innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments andere Prüfpräparate eingenommen.
3. Hat Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die sich nicht in Remission befindet, oder in der Vorgeschichte einer solchen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre (mit Ausnahme von behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses).
4. Hat Metastasen im Zentralnervensystem, es sei denn, er wurde zuvor mit einer Operation, Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischer Radiochirurgie behandelt, und die Krankheit ist für mindestens 8 Wochen ohne Steroidanwendung für mindestens 4 Wochen (28 Tage) vor der ersten Dosis von ETC-159 stabil.
5. Hat innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) eine vorherige Strahlentherapie oder innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine begrenzte Feldbestrahlung erhalten oder die Nebenwirkungen einer solchen Therapie sind nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen.
6. Hat in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation eine direkte Bestrahlung der Wirbelsäule oder des Beckenknochens oder eine endgültige Radiochemotherapie der Beckenorgane stattgefunden oder die Nebenwirkungen einer solchen Therapie sind nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen.
7. Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose oder Lungenüberempfindlichkeit oder Pneumonitis.
8. Hat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation eine Bisphosphonattherapie gegen Osteoporose oder symptomatische Hyperkalzämie oder Denosumab gegen Osteoporose erhalten.
9. Hat Osteoporose basierend auf einem T-Score von < -2,5 an der linken oder rechten Gesamthüfte, dem linken oder rechten Schenkelhals oder der Lendenwirbelsäule (L1 bis L4), bestimmt durch DEXA-Scan beim Screening (Einzelheiten zur Berechnung des T-Scores für). Teilnahmeberechtigung siehe Einschlusskriterium 10).
10. Hat eine Vorgeschichte mit symptomatischen Wirbelfrakturen oder einer Fragilitätsfraktur der Hüfte, des Beckens, des Handgelenks oder einer anderen Stelle (eine Fragilitätsfraktur ist definiert als jede Fraktur ohne Trauma in der Vorgeschichte oder als Folge eines Sturzes aus Stehhöhe oder weniger) .
11. Hat beim Screening mittelschwere (25 % bis 40 % Abnahme der Höhe eines Wirbels) oder schwere (> 40 % Abnahme der Höhe eines Wirbels) morphometrische Wirbelfrakturen.

12. Hat am Morgen nach mindestens 10 Stunden Fasten beim Screening einen β-CTX-Serumspiegel von >1000 pg/ml.

    Hinweis: Patienten sollten ihre Behandlung mit der knochenschützenden Behandlung (Denosumab mit einer Anfangsdosis von 120 mg, subkutan verabreicht) beginnen und so fortsetzen, dass ein β-CTX-Serumspiegel ≤ 1000 pg/ml erreicht wird

13. Hat beim Screening einen Thyrotropinspiegel unter LLN
14. Hat beim Screening einen 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel von weniger als 25 nmol/L (10 ng/ml). Hinweis: Für Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen 25-Hydroxy-Vitamin-D-Wert von weniger als 25 nmol/L (10 ng/ml) haben und die andernfalls zur Teilnahme an der Studie in Frage kämen, ist eine einmalige Verabreichung von oralem Vitamin D3 (Cholecalciferol) von 100.000 I.E. erforderlich Empfohlen werden 2 × 50.000 IE. Nach einer einzelnen großen Dosis Vitamin D3 wird erwartet, dass der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel innerhalb von 7 bis 28 Tagen wieder den erforderlichen Bereich erreicht. Nach der Dokumentation der Normalisierung des 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegels kann eine Erhaltungstherapie durch orale Verabreichung von 1000 IE/Tag Vitamin D3 oder mehr, basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes, begonnen werden. Während Vitamin D3 (Cholecalciferol) zur Wiederherstellung und Aufrechterhaltung des 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegels empfohlen wird, können äquivalente Dosen von Vitamin D2 (Ergocalciferol) verwendet werden, wenn Vitamin D3 nicht verfügbar ist.
15. Hat beim Screening Knochenmetastasen.
16. Hat eine metabolische Knochenerkrankung, wie Hyperparathyreoidismus, Morbus Paget oder Osteomalazie.
17. Die Behandlung mit der knochenschützenden Behandlung mit Denosumab und/oder Zoledronsäure kann nicht begonnen werden. Bei Patienten, die diese Behandlung zu Beginn der Studie benötigen, kann die Behandlung mit der knochenschützenden Behandlung mit Denosumab SC nicht begonnen werden.
18. Erhält ≥4 Wochen (≥28 Tage) eine aktive Behandlung mit einem oralen oder intravenösen Glukokortikoid in einer täglichen Dosis, die ≥10 mg oralem Prednison entspricht, innerhalb der 12 Wochen vor Beginn der ETC-159.
19. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie [weniger als 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich] bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.

20. Ist eine Patientin im gebärfähigen Alter, definiert als eine Frau, die physiologisch in der Lage ist, schwanger zu werden (einschließlich einer Frau, deren Karriere, Lebensstil oder sexuelle Orientierung den Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ausschließt, und Frauen, deren Partner durch Vasektomie oder auf andere Weise sterilisiert wurden), es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und 12 Wochen nach dem EOT eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung an. Zu den hochwirksamen Methoden zur Empfängnisverhütung gehören die folgenden:

    • Völlige Abstinenz: Dies ist eine akzeptable Methode, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Sterilisation der Frau: Der Patient hatte mindestens 6 Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie muss der Fortpflanzungsstatus des Patienten durch eine nachfolgende Bestimmung des Hormonspiegels bestätigt worden sein.

    • Sterilisation des männlichen Partners: Der Patient verfügt nach der Vasektomie über eine entsprechende Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. (Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vaginaktomierte männliche Partner der alleinige Partner für diesen Patienten sein.) Diese Patienten müssen außerdem Folgendem zustimmen:

      • Verwendung einer Kombination aus Folgendem (1+2):

        • Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems
        • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum, Gel, Film oder Creme oder Vaginalzäpfchen
      • Zuverlässige Empfängnisverhütung wurde während der gesamten Studie und 12 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation aufrechterhalten
    • Frauen, die als postmenopausal gelten und nicht im gebärfähigen Alter sind: Die Definition gilt für Frauen, die seit 12 Monaten an natürlicher (spontaner) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie ( mit oder ohne Hysterektomie) mindestens 6 Wochen vor Behandlungsbeginn. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Patientin erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
21. Ist eine schwangere oder stillende (stillende) Frau, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin (>5 mIU/ml).
22. Hat sich innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen. Der Patient hat sich nicht vollständig von allen mit der Operation verbundenen Komplikationen bis zum Grad ≤ 1 erholt.
23. Hat in der Vorgeschichte ein langes QT-Syndrom oder ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc) (>460 ms) beim Screening. Sowohl der Bazett- als auch der Fridericia-QTc werden akzeptiert und sollten während der gesamten Studie konsequent verwendet werden (entweder Bazett- oder Fridericia-QTc).
24. Hat eine bekannte klinisch signifikante Blutungsstörung oder Koagulopathie.
25. Erhält oder hat innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn Heparin, Warfarin oder andere ähnliche Antikoagulanzien erhalten, mit Ausnahme von Patienten, die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs: Faktor Xa oder direkte Thrombininhibitoren) einnehmen Behandlung oder Prophylaxe.
26. Hat schwere oder instabile Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, ischämische Herzkrankheit, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, psychiatrische Erkrankungen, eine anhaltende Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert (Grad ≥2, gemäß National Cancer Institute [NCI] CTCAE Version 4.03) oder jede andere schwerwiegende oder instabile gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Protokolltherapie ausschließen würde.
27. Hat eine bekannte Vorgeschichte mit dem humanen Immundefizienzvirus oder einer aktiven Infektion mit Hepatitis B (es sei denn, die DNA-Zahl < 500) oder Hepatitis C-Virus oder anderen aktiven bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen.
28. Hat eine Vorgeschichte von Magenbypass-Operationen.
29. Hat eine schwere, nicht heilende Wunde oder Vaskulitis.
30. Hat zuvor eine Behandlung mit einem anderen Inhibitor des Wnt-β-Catenin-Signalwegs als dem betreffenden Studienmedikament erhalten oder Wnt-Immuntherapie-Kombinationen erhalten.
31. Ist nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten.
32. Der Patient ist nicht in der Lage, Tumorgewebe bereitzustellen, es sei denn, der Hauptsponsor hat dies genehmigt
33. Hat innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation eine prophylaktische Verabreichung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Faktoren (Kolonie-stimulierende Faktoren, z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Pegfilgrastim, Epoetin, Darbepoetin) erhalten.
34. Hat kürzlich oder aktuell eine aktive Infektionskrankheit, die innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation systemische Antibiotika oder eine antimykotische oder antivirale Behandlung erfordert. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen).
35. Hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe mit abgeschwächten Lebendviren zur Injektion sind zulässig; intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch nicht zulässig. Anti-SARS-CoV-2-Lebendvirusimpfstoffe, die einen replikationsdefizienten adenoviralen Affenvektor (ChAdOx1) verwenden, sollten vermieden werden.