ETC-159 i kombinasjon med Pembrolizumab ved avansert MSS/pMMR eggstokkreft (ETC-159-02)

Inklusjonskriterier:

1. Er i stand til å forstå det skriftlige informerte samtykket, gir signert og bevitnet skriftlig informert samtykke, og godtar å overholde protokollkravene.
2. Er kvinne og er 21 år eller eldre (Singapore-nettsteder) ved forhåndsscreening eller screening.
3. Har histologisk eller cytologisk bekreftet, avansert eller metastatisk eggstokkreft med et platinafritt intervall på mindre enn 6 måneder fra tidligere platinabasert behandling eller for hvem platinaterapi ikke lenger er et alternativ ifølge den behandlende legen
4. Har MSS/pMMR-svulster som bestemt av immunhistokjemi (IHC), polymerasekjedereaksjon (PCR) eller neste generasjons sekvensering (NGS).
5. Har objektiv (vurderbar gjennom kliniske tegn, symptomer og/eller laboratoriefunn) og radiologisk bekreftet sykdomsprogresjon ved screening.
6. Har målbar sykdom som bestemt av RECIST v1.1 (vedlegg 4, avsnitt 12.4). Mållesjoner bør ikke velges i tidligere bestrålte felt med mindre det er klare bevis på progresjon.
7. Har ECOG-ytelse på status 0 til 2 ved screening.
8. Har forventet levealder på minst 3 måneder ved Screening.

9. Har tilstrekkelig organfunksjon ved screening, inkludert følgende (bemerker at gjentatte tester Screening ikke bør utføres med mindre det er tilstrekkelige grunner til å anta at pasienten vil oppfylle inklusjonskriteriene ved retesting).

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​× 109/L
   • Blodplateantall ≥100 × 109/L (uten transfusjoner innen 21 dager før dag 1 av syklus 1
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Protrombintid og delvis tromboplastintid innenfor ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN)
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​× ULN Merk: Hvis pasienten bruker tillatte antikoagulantia, bør INR- og koagulasjonsparametrene være innenfor det terapeutiske området
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminaser (AST og/eller alaninaminotransferase ≤2,5 × ULN (<5 × ULN hvis levermetastaser)
   • Beregnet kreatininclearance ≥40 ml/min (Cockroft og Gault-formel)
   • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser før dag 1 av syklus 1 (tilskudd er tillatt).

   Merk: Pasienter med grad 1 endringer kan inkluderes så lenge de er asymptomatiske og kan få tilskudd i løpet av studien.

   o Magnesium ≥den nedre normalgrense (LLN) før dag 1 av syklus 1 (tilskudd er tillatt).

   Merk: Pasienter med grad 1 endringer kan inkluderes så lenge de er asymptomatiske og kan få tilskudd i løpet av studien.

10. Pasienter må ha en T-score større enn -1 for å være kvalifisert, men pasienter med osteopeni (definert som en T-score på -1 til -2,5 ved venstre eller høyre total hofte, venstre eller høyre lårhals, eller korsryggen [L1 til L4] som bestemt av DEXA ved screening) er kvalifisert til å delta og vil motta kalsium- og vitamin D-tilskudd under studien. Pasienter med osteoporose (T-skår <-2,5) må ekskluderes.

    Merk: T-score bør beregnes i henhold til lokale krav ved DEXA-skanning for å fastslå kvalifisering.

11. Er i stand til å svelge studiemedisin og følge instruksjoner om å ta studiemedisin eller har en daglig omsorgsperson som vil være ansvarlig for å administrere studiemedisin.
12. Har en negativ serumgraviditetstest ved screening eller en negativ uringraviditetstest innen 7 dager før dag 1 syklus 1 før behandling (gjelder kun kvinner i fertil alder).
13. For alle pasienter: tumorbiopsier før og etter dose er obligatoriske med mindre svulsten er utilgjengelig eller anses som utrygg for prosedyren av hovedetterforskeren.

Merk: NGS-rapporter kan samles inn der biopsier ikke utføres.

Ekskluderingskriterier:

Forsøkspersoner bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien (merk at eksklusjonskriteriene må vurderes ved screeningbesøket, med mindre annet er spesifisert):

1. Har mottatt kreftbehandling inkludert immunterapi innen 4 uker (28 dager) før oppstart av studiemedikamentet, eller bivirkningene av slik terapi har ikke gått over til grad ≤1 innen 4 uker før oppstart av studiemedikament eller får samtidig anti-kreft terapi.
2. Har brukt andre undersøkelseslegemidler innen 4 uker (28 dager) eller fem halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.
3. Har tegn på en annen malignitet som ikke er i remisjon eller i anamnesen på en slik malignitet i løpet av de siste 3 årene (bortsett fra behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller in situ-kreft i livmorhalsen).
4. Har metastaser i sentralnervesystemet, med mindre tidligere behandlet med kirurgi, helhjernestråling eller stereotaktisk radiokirurgi, og stabil sykdom i minst 8 uker uten steroidbruk i minst 4 uker (28 dager) før første dose av ETC-159.
5. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 4 uker (28 dager), eller begrenset feltstråling innen 2 uker, før oppstart av studiemedikamentet, eller bivirkningene av slik terapi har ikke gått over til grad ≤1.
6. Har noen historie med direkte stråling mot ryggraden eller bekkenbenet eller definitiv kjemoradiasjon til bekkenorganene i løpet av de siste 6 månedene før oppstart av studiemedikamentet, eller bivirkningene av slik behandling har ikke gått over til grad ≤1.
7. Har en historie med interstitiell lungesykdom, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose eller lungeoverfølsomhet eller pneumonitt.
8. Har mottatt bisfosfonatbehandling for osteoporose eller symptomatisk hyperkalsemi eller denosumab for osteoporose innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin.
9. Har osteoporose basert på en T-score på < -2,5 ved venstre eller høyre total hofte, venstre eller høyre lårhals, eller korsrygg (L1 til L4) som bestemt ved DEXA-skanning ved screening (for detaljer om beregning av T-score for kvalifikasjon, se inkluderingskriterium 10).
10. Har en historie med symptomatiske vertebrale skjørhetsbrudd eller ethvert skjørhetsbrudd i hoften, bekkenet, håndleddet eller et annet sted (et skjørhetsbrudd er definert som ethvert brudd uten traumehistorie eller som et resultat av fall fra stående høyde eller mindre) .
11. Har moderat (25 % til 40 % reduksjon i høyden på en hvilken som helst vertebra) eller alvorlig (>40 % reduksjon i høyden på en vertebra) morfometriske vertebrale frakturer ved screening.

12. Har et β-CTX serumnivå >1000 pg/ml om morgenen etter minst 10 timers faste ved screening.

    Merk: Pasienter bør begynne behandlingen med den beinbeskyttende behandlingen (denosumab med en startdose på 120 mg, administrert SC), og fortsette slik at de har et β-CTX serumnivå ≤1000 pg/ml

13. Har tyrotropinnivå mindre enn LLN ved screening
14. Har 25-hydroksy vitamin D-nivåer mindre enn 25 nmol/L (10 ng/ml) ved screening. Merk: For pasienter som er kjent for å ha mindre enn 25 nmol/L (10 ng/mL) 25-hydroksy vitamin D-verdi som ellers ville være kvalifisert til å delta i studien, en enkelt administrering av oral vitamin D3 (kolekalsiferol) på 100 000 IE eller 2 × 50 000 IE anbefales. Etter en enkelt stor dose vitamin D3 forventes 25-hydroksy vitamin D-nivået å gå tilbake til det nødvendige området innen 7 til 28 dager. Etter dokumentasjon av normalisering av 25-hydroksy vitamin D nivå, kan vedlikeholdsbehandling startes ved hjelp av oral administrering av 1000 IE/dag av vitamin D3 eller høyere, basert på utrederens kliniske vurdering. Mens vitamin D3 (kolekalsiferol) anbefales for restaurering og vedlikehold av 25-hydroksy vitamin D nivå, kan tilsvarende doser av vitamin D2 (ergokalsiferol) brukes hvis vitamin D3 ikke er tilgjengelig.
15. Har benmetastaser ved Screening.
16. Har en metabolsk beinsykdom, som hyperparathyroidisme, Pagets sykdom eller osteomalaci.
17. Kan ikke starte behandling med den beinbeskyttende behandlingen med denosumab og/eller zoledronsyre. Kan ikke starte behandling med den beinbeskyttende behandlingen med denosumab SC, hos pasienter som trenger denne behandlingen ved starten av studien.
18. Får aktiv behandling med oralt eller IV glukokortikoid i ≥4 uker (≥28 dager) med en daglig dose tilsvarende ≥10 mg oral prednison i løpet av de 12 ukene før oppstart av ETC-159.
19. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi [mindre enn 10 mg prednison eller tilsvarende daglig] for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.

20. Er en kvinnelig pasient i fertil alder, definert som en kvinne som er fysiologisk i stand til å bli gravid (inkludert en kvinne hvis karriere, livsstil eller seksuelle legning utelukker samleie med en mannlig partner, og kvinner hvis partnere har blitt sterilisert ved vasektomi eller på andre måter), med mindre de bruker en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 12 uker etter EOT. Svært effektive metoder for prevensjon inkluderer følgende:

    • Total avholdenhet: Dette er en akseptabel metode når dette er i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Kvinnelig sterilisering: Pasienten har hatt en kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst 6 uker før studiemedisinen ble tatt. Ved ooforektomi alene må reproduksjonsstatusen til pasienten ha blitt bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

    • Mannlig partnersterilisering: Pasienten har passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet. (For kvinnelige pasienter i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.) Disse pasientene må også godta følgende:

      • Bruk av en kombinasjon av følgende (1+2):

        • Plassering av en intrauterin enhet eller intrauterint system
        • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum, gel, film eller krem, eller vaginal stikkpille
      • Pålitelig prevensjon opprettholdt gjennom hele studien og i 12 uker etter seponering av studiemedikamentet
    • Kvinner ansett som postmenopausale og ikke i fertil alder: Definisjonen gjelder kvinner som har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. med eller uten hysterektomi) minst 6 uker før behandlingsstart. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder først når reproduksjonsstatusen til pasienten er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
21. Er en gravid eller ammende (ammende) kvinne, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (>5 mIU/mL).
22. Har hatt et større kirurgisk inngrep innen 4 uker (28 dager) fra oppstart av studiemedikamentet. Pasienten har ikke kommet seg helt fra alle operasjonsrelaterte komplikasjoner til grad ≤1.
23. Har en historie med langt QT-syndrom eller forlenget QT-intervall korrigert (QTc) (>460 ms) ved screening. Både Bazetts og Fridericias QTc er akseptert og bør brukes konsekvent gjennom studien (enten Bazetts eller Fridericias QTc).
24. Har en kjent klinisk signifikant blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
25. Får eller har mottatt innen 4 uker før oppstart av studielegemiddel, heparin, warfarin eller andre lignende antikoagulanter, bortsett fra pasienter på lavmolekylært heparin eller direktevirkende orale antikoagulantia (DOAC: faktor Xa eller direkte trombinhemmere) for behandling eller profylakse.
26. Har alvorlige eller ustabile medisinske tilstander som hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, psykiatrisk tilstand, en pågående hjertearytmi som krever medisinering (grad ≥2, ifølge National Cancer Institute [NCI] CTCAE versjon 4.03), eller enhver annen betydelig eller ustabil samtidig medisinsk sykdom som etter etterforskerens oppfatning vil utelukke protokollbehandling.
27. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus, eller aktiv infeksjon med hepatitt B (med mindre DNA-tall < 500) eller hepatitt C-virus eller andre aktive bakterielle, virale eller soppinfeksjoner.
28. Har en historie med gastrisk bypass-operasjon.
29. Har et alvorlig ikke-helende sår, eller vaskulitt.
30. Har mottatt tidligere behandling med en annen hemmer av Wnt-β-catenin-banen enn det aktuelle studiemedikamentet eller mottatt wnt-immunterapikombinasjoner.
31. Er uvillig til eller ikke i stand til å overholde protokollen.
32. Pasienten er ikke i stand til å gi svulstvev med mindre det er godkjent av hovedsponsoretterforskeren
33. Har mottatt profylaktisk administrering av hematopoetiske kolonistimulerende faktorer (kolonistimulerende faktorer, f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocytt/makrofagkolonistimulerende faktor, pegfilgrastim, epoetin, darbepoetin) innen 4 uker (28 dager) før oppstart av studiemedikamentet.
34. Har nylig eller nåværende aktiv infeksjonssykdom som krever systemisk antibiotika eller soppdrepende eller antiviral behandling innen 2 uker (14 dager) før starten av studiemedikamentet. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
35. Har mottatt en levende vaksine innen 28 dager før oppstart av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesongmessige influensavaksiner med svekket levende virus for injeksjon er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid ikke tillatt. Anti-SARS-CoV-2 levende virusvaksiner utviklet som brukte en replikasjonsmangelfull simian adenoviral vektor (ChAdOx1) bør unngås.