ETC-159 yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneiden MSS/pMMR munasarjasyöpien hoidossa (ETC-159-02)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy ymmärtämään kirjallisen tietoisen suostumuksen, antaa allekirjoitetun ja todistaman kirjallisen tietoisen suostumuksen ja sitoutuu noudattamaan protokollan vaatimuksia.
2. On nainen ja vähintään 21-vuotias (Singaporen paikat) esitarkastuksessa tai seulonnassa.
3. hänellä on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, edennyt tai metastaattinen munasarjasyöpä, jonka platinavapaa aikaväli on alle 6 kuukautta aikaisemmasta platinapohjaisesta hoidosta tai jolle platinahoito ei ole enää vaihtoehto hoitavan lääkärin mukaan
4. Hänellä on MSS/pMMR-kasvaimia immunohistokemian (IHC), polymeraasiketjureaktion (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) perusteella.
5. Sillä on objektiivinen (arvioitavissa kliinisten merkkien, oireiden ja/tai laboratoriolöydösten perusteella) ja radiologisesti vahvistettu taudin eteneminen seulonnassa.
6. Hänellä on mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määrittämänä (Liite 4, kohta 12.4). Kohdevaurioita ei tulisi valita aiemmin säteilytetyiltä kentiltä, ​​ellei ole selvää näyttöä etenemisestä.
7. Sen ECOG-suorituskyky on tilassa 0–2 seulonnassa.
8. Hänen elinajanodote seulonnassa on vähintään 3 kuukautta.

9. Hänellä on riittävä elintoiminto seulonnassa, mukaan lukien seuraavat (huomaa, että toistuvat testit Seulontaa ei pidä tehdä, ellei ole riittävää syytä olettaa, että potilas täyttäisi sisällyttämiskriteerit uusintatestillä).

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 109/l
   • Verihiutalemäärä ≥100 × 109/l (ilman verensiirtoja 21 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1
   • Hemoglobiini ≥9 g/dl
   • Protrombiiniaika ja osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × normaalin ylärajan (ULN) sisällä
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​× ULN Huomautus: Jos potilas käyttää sallittuja antikoagulantteja, INR- ja hyytymisparametrien tulee olla terapeuttisella alueella
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN
   • Transaminaasit (AST ja/tai alaniiniaminotransferaasi ≤2,5 × ULN (<5 × ULN, jos maksametastaaseja)
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min (Cockroftin ja Gaultin kaava)
   • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa ennen syklin 1 päivää 1 (lisä on sallittu).

   Huomautus: Potilaat, joilla on 1. asteen muutoksia, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin he ovat oireettomia ja voivat saada lisäravintoa tutkimuksen aikana.

   o Magnesium ≥normaalin alaraja (LLN) ennen syklin 1 päivää 1 (lisä on sallittu).

   Huomautus: Potilaat, joilla on 1. asteen muutoksia, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin he ovat oireettomia ja voivat saada lisäravintoa tutkimuksen aikana.

10. Potilaiden T-pistemäärän on oltava suurempi kuin -1 ollakseen kelvollinen, mutta potilailla, joilla on osteopenia (määritelty T-pisteeksi -1 - -2,5 vasemman tai oikean koko lonkan, vasemman tai oikean reisiluun kaulan tai lannerangan kohdalla [L1 - L4], jotka DEXA on määrittänyt seulonnassa) ovat oikeutettuja osallistumaan ja saavat kalsium- ja D-vitamiinilisää tutkimuksen aikana. Potilaat, joilla on osteoporoosi (T-pistemäärä <-2,5), on suljettava pois.

    Huomautus: T-pisteet tulee laskea paikallisten vaatimusten mukaisesti DEXA-skannauksella kelpoisuuden määrittämiseksi.

11. Pystyy nielemään tutkimuslääkkeitä ja noudattamaan tutkimuslääkkeen ottamista koskevia ohjeita tai hänellä on päivittäinen hoitaja, joka vastaa tutkimuslääkkeen antamisesta.
12. Hänellä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa tai negatiivinen virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoitoa edeltävää 1. päivän sykliä 1 (koskee vain hedelmällisessä iässä olevia naisia).
13. Kaikille potilaille: tuumoribiopsiat ennen annosta ja annoksen jälkeen ovat pakollisia, ellei tuumori ole luoksepääsemätön tai päätutkija katsoo, että se on vaarallinen toimenpidettä varten.

Huomautus: NGS-raportteja voidaan kerätä, jos biopsiaa ei oteta.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta (huomaa, että poissulkemiskriteerit on arvioitava seulontakäynnillä, ellei toisin mainita):

1. on saanut syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien immunoterapia, 4 viikon (28 päivän) sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai tällaisen hoidon sivuvaikutukset eivät ole hävinneet luokkaan ≤1 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän saa samanaikaista syöpälääkettä terapiaa.
2. On käyttänyt muita tutkimuslääkkeitä 4 viikon (28 päivän) tai viiden puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Hänellä on näyttöä toisesta pahanlaatuisesta kasvaimesta, joka ei ole remissiovaiheessa, tai hänellä on ollut tällainen pahanlaatuinen kasvain viimeisten 3 vuoden aikana (paitsi hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä).
4. Hänellä on keskushermoston etäpesäkkeitä, ellei häntä ole aiemmin hoidettu leikkauksella, kokoaivosäteilyllä tai stereotaktisella radiokirurgialla, ja hänellä on stabiili sairaus vähintään 8 viikkoa ilman steroidien käyttöä vähintään 4 viikkoa (28 päivää) ennen ensimmäistä ETC-159-annosta.
5. Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 4 viikon (28 päivän) sisällä tai rajoitettua kenttäsäteilyä 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tai tällaisen hoidon sivuvaikutukset eivät ole hävinneet asteeseen ≤1.
6. Onko hänellä aiemmin ollut suoraa säteilyä selkärangan tai lantion luuhun tai lopullista kemosäteilyä lantion elimiin viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tai tällaisen hoidon sivuvaikutukset eivät ole hävinneet asteeseen ≤1.
7. Hänellä on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus, sarkoidoosi, silikoosi, idiopaattinen keuhkofibroosi tai keuhkojen yliherkkyys tai keuhkotulehdus.
8. On saanut bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin tai oireenmukaiseen hyperkalsemiaan tai denosumabia osteoporoosiin 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
9. Hänellä on osteoporoosi, joka perustuu T-pisteeseen < -2,5 vasemman tai oikean lonkan, vasemman tai oikean reisiluun kaulan tai lannerangan kohdalla (L1 - L4), joka on määritetty DEXA-skannauksella seulonnassa (lisätietoja T-pisteiden laskemisesta kelpoisuus katso sisällyttäminen kriteeri 10).
10. hänellä on ollut oireenmukaisia ​​nikamamurtumia tai lonkan, lantion, ranteen tai muun kohdan haurausmurtumia (haurausmurtuma määritellään murtumaksi ilman traumaa tai putoamisen seurauksena seisomakorkeudesta tai alempana) .
11. Hänellä on kohtalaisia ​​(25–40 %:n lasku minkä tahansa nikaman korkeudessa) tai vakavia (>40 %:n lasku minkä tahansa nikaman korkeudessa) morfometrisiä nikamamurtumia seulonnassa.

12. Sen β-CTX-seerumistaso on >1000 pg/ml aamulla vähintään 10 tunnin paaston jälkeen seulonnassa.

    Huomautus: Potilaiden tulee aloittaa hoito luuta suojaavalla hoidolla (denosumabi aloitusannoksella 120 mg, annettuna SC) ja jatkaa niin, että seerumin β-CTX-taso on ≤1000 pg/ml

13. Tyreotropiinitaso on pienempi kuin LLN seulonnassa
14. Sen 25-hydroksi-D-vitamiinitasot ovat alle 25 nmol/l (10 ng/ml) seulonnassa. Huomautus: Potilaille, joiden tiedetään olevan alle 25 nmol/L (10 ng/ml) 25-hydroksi-D-vitamiiniarvoa ja jotka muuten olisivat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, kerta-annos D3-vitamiinia (kolekalsiferolia) suun kautta 100 000 IU tai 2 × 50 000 IU suositellaan. Yhden suuren D3-vitamiiniannoksen jälkeen 25-hydroksi-D-vitamiinitason odotetaan palautuvan vaaditulle alueelle 7–28 päivässä. 25-hydroksi-D-vitamiinitason normalisoitumisen dokumentoinnin jälkeen ylläpitohoito voidaan aloittaa antamalla D3-vitamiinia suun kautta 1000 IU/vrk tai enemmän, tutkijan kliinisen arvion perusteella. D3-vitamiinia (kolekalsiferolia) suositellaan 25-hydroksi-D-vitamiinitason palauttamiseen ja ylläpitämiseen, mutta D2-vitamiinia (ergokalsiferolia) voidaan käyttää vastaavia annoksia, jos D3-vitamiinia ei ole saatavilla.
15. Hänellä on luumetastaaseja seulonnassa.
16. Hänellä on metabolinen luusairaus, kuten hyperparatyreoosi, Pagetin tauti tai osteomalasia.
17. Hoitoa ei voida aloittaa luuta suojaavalla hoidolla denosumabilla ja/tai tsoledronihapolla. Hoitoa ei voida aloittaa luuta suojaavalla denosumabi SC-hoidolla potilailla, jotka tarvitsevat tätä hoitoa tutkimuksen alussa.
18. Hän saa aktiivista hoitoa suun kautta tai suonensisäisesti annettavalla glukokortikoidilla ≥ 4 viikon (≥ 28 päivää) päivittäisellä annoksella, joka vastaa ≥ 10 mg oraalista prednisonia 12 viikon aikana ennen ETC-159:n aloittamista.
19. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa [alle 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä] lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

20. Onko hedelmällisessä iässä oleva naispotilas, joka määritellään fysiologisesti raskaaksi tulemaan kykeneväksi naiseksi (mukaan lukien nainen, jonka ura, elämäntapa tai seksuaalinen suuntautuminen estää yhdynnän miespuolisen kumppanin kanssa, ja naispuoliset, joiden kumppanit on steriloitu vasektomialla tai muulla tavalla) elleivät he käytä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan EOT:n jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

    • Täydellinen raittius: Tämä on hyväksyttävä menetelmä, kun se on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    • Naisten sterilointi: Potilaalle on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ottamista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa potilaan lisääntymistilanne on täytynyt vahvistaa seurantahormonitason arvioinnilla.

    • Mieskumppanin sterilointi: Potilaalla on asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä. (Tutkimuksessa mukana oleville naispotilaille vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.) Näiden potilaiden on myös hyväksyttävä seuraavat:

      • Seuraavien (1+2) yhdistelmän käyttö:

        • Kohdunsisäisen laitteen tai kohdunsisäisen järjestelmän sijoittaminen
        • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa, geeliä, kalvoa tai emulsiovoidetta tai emättimen peräpuikko
      • Luotettava ehkäisy säilyi koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen
    • Naiset, joiden katsotaan olevan vaihdevuosien jälkeen ja jotka eivät ole hedelmällisessä iässä: Määritelmä koskee naisia, joilla on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukainen, vasomotoriset oireet historiassa) tai joilla on leikkaus molemminpuolinen munanpoisto ( kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään 6 viikkoa ennen hoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun potilaan lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
21. Onko raskaana tai imettävä (imettävä) naaras, jossa raskaudeksi määritellään naisen tila hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinilaboratoriotestillä (>5 mIU/ml).
22. Hänelle on tehty suuri kirurginen toimenpide 4 viikon (28 päivän) sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Potilas ei ole täysin toipunut kaikista leikkaukseen liittyvistä komplikaatioista asteeseen ≤1.
23. Hänellä on ollut pitkä QT-oireyhtymä tai pitkittynyt QT-aika korjattu (QTc) (> 460 ms) seulonnassa. Sekä Bazettin että Friderician QTc hyväksytään ja niitä tulee käyttää johdonmukaisesti koko tutkimuksen ajan (joko Bazettin tai Friderician QTc).
24. Hänellä on tunnettu kliinisesti merkittävä verenvuotohäiriö tai koagulopatia.
25. saa tai on saanut neljän viikon aikana ennen tutkimuslääkettä, hepariinia, varfariinia tai muita vastaavia antikoagulantteja, paitsi potilaille, jotka saavat pienimolekyylipainoista hepariinia tai suoraan vaikuttavia oraalisia antikoagulantteja (DOAC: tekijä Xa tai suorat trombiinin estäjät) hoitoon tai ennaltaehkäisyyn.
26. Hänellä on vakava tai epävakaa sairaus, kuten sydämen vajaatoiminta, iskeeminen sydänsairaus, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus, psykiatrinen tila, meneillään oleva sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä (aste ≥2, National Cancer Institute [NCI] CTCAE version 4.03 mukaan) tai mikä tahansa muu merkittävä tai epävakaa samanaikainen sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi protokollahoidon.
27. Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus tai aktiivinen hepatiitti B -infektio (ellei DNA-luku < 500) tai hepatiitti C -virus tai muu aktiivinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio.
28. Hänellä on ollut mahalaukun ohitusleikkaus.
29. Hänellä on vakava parantumaton haava tai vaskuliitti.
30. On saanut aikaisempaa hoitoa muulla Wnt-β-kateniinireitin estäjällä kuin kyseessä olevalla tutkimuslääkkeellä tai saanut wnt-immunoterapiayhdistelmiä.
31. Ei halua tai ei pysty noudattamaan protokollaa.
32. Potilas ei pysty tuottamaan kasvainkudosta, ellei pääsponsorin tutkija ole hyväksynyt sitä
33. Hänelle on annettu profylaktisesti hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (pesäkkeitä stimuloivat tekijät, esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, granulosyytti-/makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä, pegfilgrastiimi, epoetiini, darbepoetiini) 4 viikon (28 päivän) sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
34. Hänellä on äskettäin tai meneillään oleva aktiivinen infektiosairaus, joka vaatii systeemistä antibioottia tai sieni- tai viruslääkitystä 2 viikon (14 päivän) sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat kelvollisia.
35. Hän on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet, joissa on heikennetty elävä virus injektiota varten, ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) eivät kuitenkaan ole sallittuja. Eläviä SARS-CoV-2-viruksia vastaan ​​kehitettyjä rokotteita, joissa käytettiin replikaatiovajaista apinadenovirusvektoria (ChAdOx1), tulee välttää.