ETC-159 in combinatie met pembrolizumab bij geavanceerde MSS/pMMR eierstokkanker (ETC-159-02)

Inclusiecriteria:

1. Is in staat de schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen, geeft ondertekende en begeleide schriftelijke geïnformeerde toestemming en stemt ermee in om te voldoen aan de protocolvereisten.
2. Vrouw is en 21 jaar of ouder is (locaties in Singapore) bij pre-screening of screening.
3. Heeft histologisch of cytologisch bevestigde, gevorderde of gemetastaseerde eierstokkanker met een platinavrij interval van minder dan 6 maanden na een eerdere platinabehandeling of voor wie platinatherapie volgens de behandelend arts niet langer een optie is
4. Heeft MSS/pMMR-tumoren zoals bepaald door immunohistochemie (IHC), polymerasekettingreactie (PCR) of next-generation sequencing (NGS).
5. Heeft objectieve (beoordeelbaar aan de hand van klinische tekenen, symptomen en/of laboratoriumbevindingen) en radiologisch bevestigde ziekteprogressie bij screening.
6. Heeft een meetbare ziekte zoals bepaald door RECIST v1.1 (bijlage 4, paragraaf 12.4). Doellaesies mogen niet worden geselecteerd in eerder bestraalde velden, tenzij er duidelijk bewijs is van progressie.
7. Heeft ECOG-prestaties van status 0 tot 2 bij screening.
8. Heeft een levensverwachting van minimaal 3 maanden bij screening.

9. Heeft een adequate orgaanfunctie bij screening, waaronder de volgende (waarbij wordt opgemerkt dat herhaalde tests Screening niet mag worden uitgevoerd tenzij er voldoende redenen zijn om aan te nemen dat de patiënt bij hertesten aan de inclusiecriteria zou voldoen).

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 109/l
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l (zonder transfusies binnen 21 dagen vóór dag 1 van cyclus 1
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
   • Protrombinetijd en partiële tromboplastinetijd binnen ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN)
   • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​× ULN Opmerking: Als de patiënt toegestane anticoagulantia gebruikt, moeten de INR- en stollingsparameters binnen het therapeutische bereik liggen
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminasen (ASAT en/of alanineaminotransferase ≤2,5 x ULN (<5 x ULN bij levermetastasen)
   • Berekende creatinineklaring ≥40 ml/min (formule van Cockroft en Gault)
   • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen vóór dag 1 van cyclus 1 (suppletie is toegestaan).

   Opmerking: Patiënten met graad 1-veranderingen kunnen worden geïncludeerd zolang ze asymptomatisch zijn en tijdens het onderzoek suppletie kunnen krijgen.

   o Magnesium ≥de ondergrens van normaal (LLN) vóór dag 1 van cyclus 1 (suppletie is toegestaan).

   Opmerking: Patiënten met graad 1-veranderingen kunnen worden geïncludeerd zolang ze asymptomatisch zijn en tijdens het onderzoek suppletie kunnen krijgen.

10. Patiënten moeten een T-score groter dan -1 hebben om in aanmerking te komen, maar patiënten met osteopenie (gedefinieerd als een T-score van -1 tot -2,5 aan de linker of rechter totale heup, linker of rechter femurhals of lumbale wervelkolom [L1 tot L4] zoals bepaald door DEXA bij screening) komen in aanmerking voor deelname en zullen tijdens het onderzoek calcium- en vitamine D-supplementen ontvangen. Patiënten met osteoporose (T-score <-2,5) moeten worden uitgesloten.

    Opmerking: de T-score moet worden berekend volgens de lokale vereisten door middel van een DEXA-scan om te bepalen of u in aanmerking komt.

11. Is in staat de onderzoeksmedicatie door te slikken en de aanwijzingen met betrekking tot het innemen van de onderzoeksmedicatie op te volgen, of heeft een dagelijkse verzorger die verantwoordelijk is voor het toedienen van de onderzoeksmedicatie.
12. Heeft een negatieve serumzwangerschapstest bij screening of een negatieve urinezwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag 1 Cyclus 1 voorafgaand aan de behandeling (alleen van toepassing op vrouwen die zwanger kunnen worden).
13. Voor alle patiënten: tumorbiopten vóór en na de dosis zijn verplicht, tenzij de tumor ontoegankelijk is of door de hoofdonderzoeker onveilig wordt geacht voor procedure.

Opmerking: NGS-rapporten kunnen worden verzameld als er geen biopsieën worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen mogen niet aan het onderzoek deelnemen als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek (merk op dat de uitsluitingscriteria moeten worden beoordeeld tijdens het screeningsbezoek, tenzij anders aangegeven):

1. Heeft binnen 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een antikankertherapie inclusief immunotherapie gekregen of de bijwerkingen van een dergelijke therapie zijn binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel niet verdwenen naar graad ≤1 of krijgt gelijktijdig een antikankermiddel behandeling.
2. Heeft andere onderzoeksgeneesmiddelen gebruikt binnen 4 weken (28 dagen) of vijf halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Heeft aanwijzingen voor een andere maligniteit die niet in remissie is of een voorgeschiedenis van een dergelijke maligniteit in de afgelopen drie jaar (behalve behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ kanker van de baarmoederhals).
4. Heeft metastasen in het centrale zenuwstelsel, tenzij eerder behandeld met een operatie, bestraling van de gehele hersenen of stereotactische radiochirurgie, en een stabiele ziekte gedurende ten minste 8 weken zonder gebruik van steroïden gedurende ten minste 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan de eerste dosis ETC-159.
5. Heeft eerder bestralingstherapie gekregen binnen 4 weken (28 dagen), of beperkte veldstraling binnen 2 weken, voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of de bijwerkingen van een dergelijke therapie zijn niet verdwenen tot graad ≤1.
6. Heeft een voorgeschiedenis van directe bestraling van de wervelkolom of het bekken of definitieve chemoradiatie van bekkenorganen in de laatste 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of de bijwerkingen van een dergelijke therapie zijn niet verdwenen tot graad ≤1.
7. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, sarcoïdose, silicose, idiopathische longfibrose, of pulmonale overgevoeligheid, of pneumonitis.
8. Heeft bisfosfonaattherapie gekregen voor osteoporose of symptomatische hypercalciëmie of denosumab voor osteoporose binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Heeft osteoporose op basis van een T-score van < -2,5 aan de linker of rechter totale heup, linker of rechter femurhals of lumbale wervelkolom (L1 tot L4), zoals bepaald door de DEXA-scan bij screening (voor details over het berekenen van de T-score voor geschiktheid, zie Inclusiecriterium 10).
10. Heeft een voorgeschiedenis van symptomatische wervelfragiliteitsfracturen of een fragiliteitsfractuur van de heup, het bekken, de pols of een andere locatie (een fragiliteitsfractuur wordt gedefinieerd als elke fractuur zonder voorgeschiedenis van trauma of als gevolg van een val van stahoogte of minder) .
11. Heeft matige (25% tot 40% afname van de hoogte van een wervel) of ernstige (>40% afname van de hoogte van een wervel) morfometrische wervelfracturen bij screening.

12. Heeft een β-CTX-serumspiegel >1000 pg/ml in de ochtend na minimaal 10 uur vasten bij screening.

    Let op: Patiënten moeten hun behandeling beginnen met de botbeschermende behandeling (denosumab met een startdosis van 120 mg, SC toegediend) en doorgaan, zodat een β-CTX-serumspiegel ≤1000 pg/ml wordt bereikt.

13. Heeft een thyrotropineniveau lager dan LLN bij screening
14. Heeft bij screening een 25-hydroxy-vitamine D-gehalte van minder dan 25 nmol/l (10 ng/ml). Opmerking: Voor patiënten waarvan bekend is dat ze minder dan 25 nmol/l (10 ng/ml) 25-hydroxy vitamine D-waarde hebben en die anders in aanmerking zouden komen voor deelname aan het onderzoek, kan een enkele toediening van orale vitamine D3 (cholecalciferol) van 100.000 IE of 2 × 50.000 IE wordt aanbevolen. Na een enkele grote dosis vitamine D3 zal het 25-hydroxy-vitamine D-niveau naar verwachting binnen 7 tot 28 dagen terugkeren naar het vereiste bereik. Nadat de normalisatie van de 25-hydroxy vitamine D-spiegel is gedocumenteerd, kan de onderhoudsbehandeling worden gestart door middel van orale toediening van 1000 IE/dag vitamine D3 of hoger, op basis van het klinische oordeel van de onderzoeker. Hoewel vitamine D3 (cholecalciferol) wordt aanbevolen voor het herstel en behoud van de 25-hydroxy vitamine D-spiegel, kunnen equivalente doses vitamine D2 (ergocalciferol) worden gebruikt als vitamine D3 niet beschikbaar is.
15. Heeft botmetastasen bij screening.
16. Heeft een metabolische botziekte, zoals hyperparathyreoïdie, de ziekte van Paget of osteomalacie.
17. Kan de behandeling met de botbeschermende behandeling met denosumab en/of zoledroninezuur niet starten. Kan de behandeling met de botbeschermende behandeling met denosumab SC niet starten bij patiënten die deze behandeling bij aanvang van het onderzoek nodig hebben.
18. Krijgt een actieve behandeling met een oraal of intraveneus glucocorticoïd gedurende ≥ 4 weken (≥ 28 dagen) bij een dagelijkse dosis equivalent aan ≥ 10 mg oraal prednison binnen de 12 weken voorafgaand aan het starten van de ETC-159.
19. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie [minder dan 10 mg prednison of equivalent per dag] voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.

20. Is een vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden, gedefinieerd als een vrouw die fysiologisch in staat is zwanger te worden (inclusief een vrouw wier carrière, levensstijl of seksuele geaardheid geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner uitsluit, en vrouwen wier partners zijn gesteriliseerd door vasectomie of andere middelen), tenzij ze tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na de EOT een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Zeer effectieve methoden voor anticonceptie zijn onder meer:

    • Totale onthouding: Dit is een acceptabele methode als deze consistent is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    • Sterilisatie van vrouwen: De patiënt heeft minimaal 6 weken vóór de inname van het onderzoeksgeneesmiddel een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan. In het geval van alleen een ovariëctomie moet de reproductieve status van de patiënt zijn bevestigd door een follow-upbepaling van de hormoonspiegels.

    • Sterilisatie van mannelijke partners: De patiënt beschikt over de juiste post-vasectomiedocumentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat. (Voor vrouwelijke patiënten die aan het onderzoek deelnemen, moet de mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan de enige partner voor die patiënt zijn.) Deze patiënten moeten ook akkoord gaan met het volgende:

      • Gebruik van een combinatie van het volgende (1+2):

        • Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje
        • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusieve kap (pessarium of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim, gel, film of crème, of vaginale zetpil
      • Betrouwbare anticonceptie bleef gehandhaafd gedurende het gehele onderzoek en gedurende 12 weken na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel
    • Vrouwen die als postmenopauzaal worden beschouwd en niet in de vruchtbare leeftijd zijn: De definitie is van toepassing op vrouwen die 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een passend klinisch profiel (bijvoorbeeld passend bij de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of die een chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan ( met of zonder hysterectomie) minimaal 6 weken vóór aanvang van de behandeling. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de patiënte pas als niet vruchtbaar beschouwd als de voortplantingsstatus van de patiënte is bevestigd door een vervolgbeoordeling van de hormoonspiegels.
21. Is een zwangere of zogende (zogende) vrouw, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve laboratoriumtest op humaan choriongonadotrofine (> 5 mIU/ml).
22. Heeft binnen 4 weken (28 dagen) na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een grote chirurgische ingreep ondergaan. De patiënt is nog niet volledig hersteld van alle operatiegerelateerde complicaties tot graad ≤1.
23. Heeft een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of verlengd QT-interval gecorrigeerd (QTc) (>460 ms) bij screening. Zowel de QTc van Bazett als die van Fridericia worden geaccepteerd en moeten tijdens het onderzoek consistent worden gebruikt (de QTc van Bazett of Fridericia).
24. Heeft een bekende klinisch significante bloedingsstoornis of coagulopathie.
25. Heparine, warfarine of andere soortgelijke anticoagulantia krijgt of binnen 4 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen, behalve voor patiënten die heparine met een laag molecuulgewicht of direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s: factor Xa of directe trombineremmers) gebruiken behandeling of profylaxe.
26. Heeft ernstige of onstabiele medische aandoeningen zoals hartfalen, ischemische hartziekte, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, psychiatrische aandoening, een aanhoudende hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is (graad ≥2, volgens National Cancer Institute [NCI] CTCAE versie 4.03), of elke andere significante of onstabiele gelijktijdige medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker protocoltherapie in de weg zou staan.
27. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus, of een actieve infectie met hepatitis B (tenzij het DNA-aantal < 500) of het hepatitis C-virus of andere actieve bacteriële, virale of schimmelinfecties.
28. Heeft een geschiedenis van maag-bypass-operaties.
29. Heeft een ernstige, niet-genezende wond of vasculitis.
30. Heeft eerder een behandeling ondergaan met een remmer van de Wnt-β-catenine-route, anders dan het onderzoeksgeneesmiddel in kwestie, of heeft combinaties van wnt-immunotherapie ontvangen.
31. Is niet bereid of niet in staat zich aan het protocol te houden.
32. De patiënt kan geen tumorweefsel leveren tenzij dit is goedgekeurd door de hoofdsponsoronderzoeker
33. Heeft profylactische toediening gekregen van hematopoëtische koloniestimulerende factoren (koloniestimulerende factoren, bijv. granulocytkoloniestimulerende factor, granulocyt/macrofaagkoloniestimulerende factor, pegfilgrastim, epoëtine, darbepoëtine) binnen 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
34. Heeft een recente of huidige actieve infectieziekte waarvoor systemische antibiotica of antischimmel- of antivirale behandeling nodig is binnen 2 weken (14 dagen) vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
35. Heeft binnen 28 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins met verzwakt levend virus voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter niet toegestaan. Anti-SARS-CoV-2 levende virusvaccins die zijn ontwikkeld en die gebruik maken van een replicatiedeficiënte simian adenovirale vector (ChAdOx1) moeten worden vermeden.