ETC-159 pembrolizumabbal kombinálva előrehaladott MSS/pMMR petefészekrákban (ETC-159-02)

Bevételi kritériumok:

1. Képes megérteni az írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezést, aláírt és tanúval ellátott írásos beleegyezést ad, és vállalja, hogy betartja a protokoll követelményeit.
2. Nő, és 21 éves vagy idősebb (szingapúri helyszínek) az előszűrés vagy szűrés során.
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, előrehaladott vagy áttétes petefészekrákja van, amelynek platinamentes periódusa kevesebb, mint 6 hónap a korábbi platina alapú kezeléstől, vagy akinek a kezelőorvosa szerint a platinaterápia már nem választható
4. Immunhisztokémiával (IHC), polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy következő generációs szekvenálással (NGS) meghatározott MSS/pMMR daganatai vannak.
5. Objektív (klinikai jelek, tünetek és/vagy laboratóriumi leletek alapján értékelhető) és radiológiailag igazolt a betegség progressziója a szűréskor.
6. Mérhető betegsége van a RECIST v1.1 szerint (4. függelék, 12.4. szakasz). A korábban besugárzott területeken a célléziókat nem szabad kiválasztani, hacsak nincs egyértelmű bizonyíték a progresszióra.
7. ECOG-teljesítménye 0 és 2 között van a szűréskor.
8. A szűréskor legalább 3 hónap várható élettartammal rendelkezik.

9. Megfelelő szervműködéssel rendelkezik a szűréskor, beleértve a következőket (figyelembe véve, hogy ismételt vizsgálatok A szűrést nem szabad elvégezni, kivéve, ha elegendő ok van feltételezni, hogy a beteg megfelel a felvételi kritériumoknak újbóli vizsgálattal).

   • Abszolút neutrofilszám ≥1,0 ​​× 109/L
   • Thrombocytaszám ≥100 × 109/l (transzfúzió nélkül az 1. ciklus 1. napját megelőző 21 napon belül
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • A protrombin idő és a részleges tromboplasztin idő ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN)
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​× ULN Megjegyzés: Ha a beteg engedélyezett antikoagulánsokat szed, az INR-nek és a véralvadási paramétereknek a terápiás tartományban kell lenniük
   • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Transzaminázok (AST és/vagy alanin-aminotranszferáz ≤2,5 × ULN (<5 × ULN, ha májmetasztázisok)
   • Számított kreatinin-clearance ≥40 ml/perc (Cockroft és Gault képlet)
   • Teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) a normál határokon belül az 1. ciklus 1. napja előtt (kiegészítés megengedett).

   Megjegyzés: Az 1-es fokozatú elváltozásokkal rendelkező betegek mindaddig bevonhatók, amíg tünetmentesek, és a vizsgálat során kiegészítést kaphatnak.

   o Magnézium ≥a normálérték alsó határa (LLN) az 1. ciklus 1. napja előtt (kiegészítés megengedett).

   Megjegyzés: Az 1-es fokozatú elváltozásokkal rendelkező betegek mindaddig bevonhatók, amíg tünetmentesek, és a vizsgálat során kiegészítést kaphatnak.

10. A betegek T-pontszámának -1-nél nagyobbnak kell lennie ahhoz, hogy alkalmas legyen, de az osteopeniában szenvedő betegeknél (-1 és -2,5 közötti T-pontszám a bal vagy jobb csípőben, a bal vagy a jobb combnyaknál vagy az ágyéki gerincnél) [L1-L4] a DEXA által a szűréskor meghatározottak szerint) jogosultak részt venni, és kalcium- és D-vitamin-kiegészítőket kapnak a vizsgálat során. Az oszteoporózisban szenvedő betegeket (T-score <-2,5) ki kell zárni.

    Megjegyzés: A T-pontszámot a helyi követelményeknek megfelelően, DEXA vizsgálattal kell kiszámítani a jogosultság meghatározása céljából.

11. Képes lenyelni a vizsgálati gyógyszert és követni a vizsgálati gyógyszer szedésére vonatkozó utasításokat, vagy napi gondozója van, aki a vizsgálati gyógyszer beadásáért lesz felelős.
12. Negatív a szérum terhességi tesztje a szűréskor vagy negatív a vizelet terhességi tesztje a kezelést megelőző 1. nap 1. ciklusát megelőző 7 napon belül (csak a fogamzóképes korú nőkre vonatkozik).
13. Minden beteg esetében: az adagolás előtti és utáni tumorbiopszia kötelező, kivéve, ha a daganat hozzáférhetetlen, vagy a vizsgálatvezető által nem biztonságosnak ítéli az eljárást.

Megjegyzés: NGS-jelentések gyűjthetők, ha nem végeznek biopsziát.

Kizárási kritériumok:

Az alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegeket kizárják a vizsgálatból (megjegyzendő, hogy a kizárási kritériumokat a szűrővizsgálaton kell értékelni, hacsak nincs másképp meghatározva):

1. Rákellenes kezelésben részesült, beleértve az immunterápiát a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 4 héten belül (28 napon belül), vagy az ilyen terápia mellékhatásai nem enyhültek ≤1-es fokozatra a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 4 héten belül, vagy egyidejűleg rákellenes kezelésben részesülnek terápia.
2. 4 héten (28 napon belül) vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb) használt más vizsgálati gyógyszert a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
3. Más, nem remisszióban lévő rosszindulatú daganatra utal, vagy ilyen rosszindulatú daganat szerepelt az elmúlt 3 évben (kivéve a kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, vagy in situ méhnyakrákot).
4. Központi idegrendszeri metasztázisai vannak, kivéve, ha korábban műtéttel, teljes agyi besugárzással vagy sztereotaxiás sugársebészettel kezelték, és stabil betegsége van legalább 8 hétig szteroidhasználat nélkül legalább 4 hétig (28 napig) az ETC-159 első adagja előtt.
5. 4 héten belül (28 napon belül) kapott korábbi sugárkezelést, vagy 2 héten belül korlátozott terepi sugárzást kapott a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy az ilyen terápia mellékhatásai nem szűntek meg ≤1-es fokozatra.
6. A kórelőzményében a gerinc vagy a medencecsont közvetlen besugárzása vagy a kismedencei szervek végleges kemosugárzása volt a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti utolsó 6 hónapban, vagy az ilyen terápia mellékhatásai nem szűntek meg ≤1-es fokozatra.
7. Előzményében intersticiális tüdőbetegség, szarkoidózis, szilikózis, idiopátiás tüdőfibrózis vagy tüdőtúlérzékenység vagy tüdőgyulladás szerepel.
8. A vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 6 hónapon belül biszfoszfonát-terápiát kapott osteoporosis vagy tünetekkel járó hiperkalcémia vagy denosumab kezelésben osteoporosis miatt.
9. Csontritkulásban szenved, amely a bal vagy jobb csípő, bal vagy jobb combnyak vagy ágyéki gerinc (L1-L4) T-pontszáma < -2,5, a szűréskor végzett DEXA-vizsgálat alapján (a T-pontszám kiszámításának részleteiért jogosultság lásd a 10. felvételi feltételt).
10. A kórelőzményében tünetekkel járó csigolyatörések vagy csípő-, medence-, csukló- vagy más hely törékenységi törései vannak (törékenységi törésnek minősül minden olyan törés, amelynél nem szerepelt trauma, vagy állómagasságból vagy annál alacsonyabb magasságból való zuhanás következtében) .
11. Mérsékelt (bármely csigolya magasságának 25-40%-os csökkenése) vagy súlyos (bármely csigolya magasságának >40%-os csökkenése) morfometrikus csigolyatörései vannak a szűréskor.

12. A β-CTX szérumszintje >1000 pg/mL reggel, legalább 10 órás éheztetés után a szűréskor.

    Megjegyzés: A betegek kezelését csontvédő kezeléssel kell kezdeni (120 mg-os denosumab kezdő adag, szubkután beadva), és úgy kell folytatni, hogy a β-CTX szérumszint ≤1000 pg/ml legyen.

13. Szűréskor a tirotropinszintje alacsonyabb, mint az LLN
14. A 25-hidroxi-D-vitamin szintje kevesebb, mint 25 nmol/l (10 ng/ml) a szűréskor. Megjegyzés: Azon betegek esetében, akikről ismert, hogy 25 nmol/l-nél (10 ng/ml) 25-hidroxi-D-vitamin-értéknél kevesebb, és egyébként alkalmasak lennének a vizsgálatban való részvételre, egyszeri orális D3-vitamin (kolekalciferol) 100 000 NE vagy 2 × 50 000 NE ajánlott. Egyszeri nagy adag D3-vitamin után a 25-hidroxi-D-vitamin szintje várhatóan 7-28 napon belül visszaáll a szükséges tartományba. A 25-hidroxi-D-vitamin-szint normalizálásának dokumentálása után a fenntartó kezelés megkezdhető 1000 NE/nap vagy nagyobb D3-vitamin szájon át történő beadásával, a vizsgáló klinikai megítélése alapján. Míg a D3-vitamin (kolekalciferol) javasolt a 25-hidroxi-D-vitamin szintjének helyreállítására és fenntartására, addig D2-vitamin (ergokalciferol) egyenértékű dózisa alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre D3-vitamin.
15. Szűréskor csontáttétek vannak.
16. Metabolikus csontbetegsége van, például hyperparathyreosis, Paget-kór vagy osteomalacia.
17. Nem kezdhető meg a kezelés a csontvédő kezeléssel denosumabbal és/vagy zoledronsavval. A denosumab SC csontvédő kezeléssel történő kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a vizsgálat kezdetén erre a kezelésre volt szükségük.
18. ≥4 hétig (≥28 napig) aktív kezelésben részesül orális vagy iv. glükokortikoiddal ≥10 mg orális prednizonnak megfelelő napi dózisban az ETC-159 megkezdése előtti 12 héten belül.
19. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia [napi 10 mg-nál kevesebb prednizon vagy azzal egyenértékű) mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén nem tekinthető a szisztémás kezelés formájának.

20. Fogamzóképes nőbeteg, fiziológiásan teherbeeső nőként definiálva (beleértve azokat a nőket, akiknek karrierje, életmódja vagy szexuális irányultsága kizárja a férfi partnerrel való közösülést, valamint azokat a nőket, akiknek partnereit vazektómiával vagy más módon sterilizálták), kivéve, ha rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és az EOT után 12 hétig. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszerei a következők:

    • Teljes absztinencia: Ez egy elfogadható módszer, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    • Női sterilizáció: A betegen műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése volt legalább 6 héttel a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén a beteg reproduktív állapotát utólagos hormonszint felméréssel kell igazolni.

    • Férfi partner sterilizálása: A páciens rendelkezik a megfelelő vazektómia utáni dokumentációval arról, hogy az ejakulátumban nincs spermium. (A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vasectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.) Ezeknek a betegeknek a következőket is el kell fogadniuk:

      • A következők kombinációjának használata (1+2):

        • Méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer elhelyezése
        • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal, géllel, filmmel vagy krémmel, vagy hüvelykúp
      • A megbízható fogamzásgátlás a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 12 hétig fennmaradt
    • Posztmenopauzásnak tekintett és nem fogamzóképes nők: A meghatározás azokra a nőkre vonatkozik, akiknek 12 hónapja természetes (spontán) amenorrhoeája volt megfelelő klinikai profillal (például életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy műtéti kétoldali peteeltávolításon esett át. méheltávolítással vagy anélkül) legalább 6 héttel a kezelés megkezdése előtt. Egyedül az ophorectomia esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a beteg reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
21. Vemhes vagy szoptató (szoptató) nőstény, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin laboratóriumi teszt igazol (>5 mIU/ml).
22. Jelentős műtéti beavatkozáson esett át a vizsgált gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül (28 napon belül). A beteg nem gyógyult fel teljesen a műtéttel összefüggő összes szövődményből ≤1-es fokozatig.
23. A kórelőzményében hosszú QT-szindróma vagy megnyúlt QT-szakasz korrigált (QTc) (>460 ms) a szűréskor. Mind Bazett, mind Fridericia QTc-je elfogadott, és következetesen kell alkalmazni a vizsgálat során (akár Bazett, akár Fridericia QTc-je).
24. Klinikailag jelentős vérzési rendellenesség vagy koagulopátia ismert.
25. kap vagy kapott a vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül heparint, warfarint vagy más hasonló véralvadásgátlót, kivéve azokat a betegeket, akik kis molekulatömegű heparint vagy közvetlen hatású orális antikoagulánsokat (DOAC-k: Xa faktor vagy direkt trombin-gátlók) szednek. kezelés vagy megelőzés.
26. Súlyos vagy instabil egészségi állapota van, mint például szívelégtelenség, ischaemiás szívbetegség, ellenőrizetlen magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus, pszichiátriai állapota, folyamatban lévő, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavara (a National Cancer Institute [NCI] CTCAE 4.03-as verziója szerint ≥2) vagy bármely más jelentős vagy instabil egyidejű egészségügyi betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a protokoll terápiát.
27. Ismert humán immundeficiencia vírus, vagy aktív hepatitis B fertőzés (kivéve, ha a DNS-szám < 500) vagy hepatitis C vírus vagy más aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés.
28. Gyomor bypass műtétje volt.
29. Súlyos, nem gyógyuló sebe vagy érgyulladása van.
30. Korábban a kérdéses vizsgált gyógyszertől eltérő Wnt-β-catenin-útvonal inhibitorral kezelték, vagy wnt-immunterápia kombinációkat kapott.
31. Nem hajlandó vagy nem tudja betartani a protokollt.
32. A beteg nem tud tumorszövetet biztosítani, hacsak a vezető szponzor vizsgálója nem hagyja jóvá
33. Hematopoietikus telep-stimuláló faktorok (telepstimuláló faktorok, pl. granulocita telep-stimuláló faktor, granulocita/makrofág telep-stimuláló faktor, pegfilgrasztim, epoetin, darbepoetin) profilaktikus beadását kapott a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 4 héten belül (28 napon belül).
34. A közelmúltban vagy jelenleg aktív fertőző betegsége van, amely szisztémás antibiotikumot vagy gombaellenes vagy vírusellenes kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 2 héten belül (14 napon belül). Profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak.
35. Élő vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 28 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. Szezonális influenza elleni védőoltások gyengített élő vírussal injekcióhoz megengedettek; az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) azonban nem megengedettek. Kerülni kell azokat a SARS-CoV-2 elleni élő vírus vakcinákat, amelyek replikációhiányos majom adenovírus vektort (ChAdOx1) alkalmaztak.