ETC-159 v kombinaci s pembrolizumabem u pokročilého MSS/pMMR rakoviny vaječníků (ETC-159-02)

Kritéria pro zařazení:

1. Je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu, poskytne podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas a souhlasí s dodržováním požadavků protokolu.
2. Je žena a je jí 21 let nebo starší (stránky v Singapuru) při předběžném screeningu nebo screeningu.
3. Má histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastazující karcinom vaječníků s intervalem bez platiny kratším než 6 měsíců od předchozí léčby na bázi platiny nebo pro kterého již léčba platinou podle ošetřujícího lékaře nepřipadá v úvahu
4. Má nádory MSS/pMMR podle imunohistochemie (IHC), polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS).
5. Má objektivní (zhodnotitelné prostřednictvím klinických příznaků, symptomů a/nebo laboratorních nálezů) a radiologicky potvrzenou progresi onemocnění při screeningu.
6. Má měřitelnou chorobu podle RECIST v1.1 (příloha 4, oddíl 12.4). Cílové léze by neměly být vybírány v dříve ozářených polích, pokud neexistuje jasný důkaz progrese.
7. Má výkon ECOG ve stavu 0 až 2 při screeningu.
8. Při screeningu má očekávanou životnost minimálně 3 měsíce.

9. Má adekvátní orgánovou funkci při screeningu, včetně následujících (upozorňujeme, že opakované testy Screening by neměl být prováděn, pokud neexistují dostatečné důvody k předpokladu, že pacient splní kritéria pro zařazení s opakovaným testováním).

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l (bez transfuze během 21 dnů před 1. dnem 1. cyklu
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Protrombinový čas a parciální tromboplastinový čas v rámci ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN)
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​× ULN Poznámka: Pokud pacient užívá povolená antikoagulancia, INR a koagulační parametry by měly být v terapeutickém rozmezí
   • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ULN
   • Transaminázy (AST a/nebo alaninaminotransferáza ≤ 2,5 × ULN (< 5 × ULN, pokud jaterní metastázy)
   • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (Cockroftův a Gaultův vzorec)
   • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích před 1. dnem cyklu 1 (suplementace je povolena).

   Poznámka: Pacienti se změnami stupně 1 mohou být zařazeni, pokud jsou asymptomatičtí a mohou během studie dostávat suplementaci.

   o Hořčík ≥spodní mez normálu (LLN) před 1. dnem cyklu 1 (suplementace je povolena).

   Poznámka: Pacienti se změnami stupně 1 mohou být zařazeni, pokud jsou asymptomatičtí a mohou během studie dostávat suplementaci.

10. Pacienti musí mít T-skóre vyšší než -1, aby byli způsobilí, avšak pacienti s osteopenií (definovanou jako T-skóre -1 až -2,5 v levé nebo pravé části kyčle, levé nebo pravé krčku stehenní kosti nebo bederní páteři [L1 až L4] podle stanovení DEXA při screeningu) jsou způsobilí k účasti a během studie budou dostávat doplňky vápníku a vitaminu D. Pacienti s osteoporózou (T-skóre <-2,5) musí být vyloučeni.

    Poznámka: T-skóre by se mělo vypočítat podle místních požadavků skenováním DEXA pro účely stanovení způsobilosti.

11. Je schopen polykat studované léčivo a dodržovat pokyny týkající se užívání studovaného léčiva nebo má denního pečovatele, který bude odpovědný za podávání studovaného léčiva.
12. Má negativní těhotenský test v séru při screeningu nebo negativní těhotenský test z moči během 7 dnů před 1. cyklem dne 1 před léčbou (platí pouze pro ženy ve fertilním věku).
13. Pro všechny pacienty: biopsie nádoru před a po dávce jsou povinné, pokud není nádor nepřístupný nebo pokud hlavní zkoušející nepovažuje za nebezpečný pro výkon.

Poznámka: Zprávy NGS lze shromažďovat tam, kde se neprovádějí biopsie.

Kritéria vyloučení:

Subjekty by neměly vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni (povšimněte si, že kritéria vyloučení musí být posouzena při screeningové návštěvě, pokud není uvedeno jinak):

1. podstoupil protinádorovou léčbu včetně imunoterapie během 4 týdnů (28 dní) před zahájením studovaného léku nebo vedlejší účinky takové léčby neustoupily na stupeň ≤ 1 během 4 týdnů před zahájením studovaného léku nebo současně dostává jakékoli protinádorové terapie.
2. Použil jiná hodnocená léčiva během 4 týdnů (28 dní) nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva.
3. Má důkaz o jiném zhoubném nádoru, který není v remisi nebo v anamnéze takové malignity v posledních 3 letech (s výjimkou léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku).
4. Má metastázy v centrálním nervovém systému, pokud nebyl dříve léčen chirurgicky, ozářením celého mozku nebo stereotaktickou radiochirurgií, a stabilní onemocnění po dobu nejméně 8 týdnů bez užívání steroidů po dobu nejméně 4 týdnů (28 dnů) před první dávkou ETC-159.
5. Absolvoval předchozí radiační terapii během 4 týdnů (28 dnů) nebo omezené ozařování v terénu během 2 týdnů před zahájením studovaného léku nebo vedlejší účinky takové terapie neustoupily na stupeň ≤1.
6. Má v anamnéze přímé ozařování páteře nebo pánevní kosti nebo definitivní chemoradiaci pánevních orgánů v posledních 6 měsících před zahájením studovaného léku nebo se vedlejší účinky takové terapie nezměnily na stupeň ≤1.
7. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, sarkoidózu, silikózu, idiopatickou plicní fibrózu nebo plicní hypersenzitivitu nebo pneumonitidu.
8. Během 6 měsíců před zahájením studie užíval léčbu bisfosfonáty pro osteoporózu nebo symptomatickou hyperkalcémii nebo denosumab pro osteoporózu.
9. Má osteoporózu na základě T-skóre < -2,5 v levém nebo pravém totálním kyčli, levém nebo pravém krčku stehenní kosti nebo bederní páteři (L1 až L4), jak bylo stanoveno skenováním DEXA při screeningu (podrobnosti o výpočtu T-skóre pro způsobilost viz Kritérium začlenění 10).
10. Má v anamnéze symptomatické zlomeniny obratlů nebo jakoukoli zlomeninu kyčle, pánve, zápěstí nebo jiné lokalizace (zlomenina z důvodu křehkosti je definována jako jakákoli zlomenina bez traumatu v anamnéze nebo v důsledku pádu ze stoje nebo menší) .
11. Má středně těžké (25% až 40% snížení výšky kteréhokoli obratle) nebo těžké (>40% snížení výšky jakéhokoli obratle) morfometrické zlomeniny obratle při screeningu.

12. Má sérovou hladinu β-CTX >1000 pg/ml ráno po nejméně 10 hodinách hladovění při screeningu.

    Poznámka: Pacienti by měli zahájit léčbu kostní ochrannou léčbou (denosumab s počáteční dávkou 120 mg, podávanou sc) a pokračovat tak, aby hladina β-CTX v séru ≤1000 pg/ml

13. Při screeningu má hladinu tyreotropinu nižší než LLN
14. Má hladiny 25-hydroxy vitaminu D nižší než 25 nmol/L (10 ng/ml) při screeningu. Poznámka: U pacientů, o kterých je známo, že mají méně než 25 nmol/l (10 ng/ml) hodnotu 25-hydroxy vitaminu D, kteří by jinak byli způsobilí k účasti ve studii, je jednorázové perorální podání vitaminu D3 (cholekalciferol) 100 000 IU nebo Doporučuje se 2 × 50 000 IU. Po jedné velké dávce vitaminu D3 se očekává, že se hladina 25-hydroxy vitaminu D vrátí do požadovaného rozmezí během 7 až 28 dnů. Po zdokumentování normalizace hladiny 25-hydroxy vitaminu D může být zahájena udržovací léčba pomocí perorálního podávání 1000 IU/den vitaminu D3 nebo vyšší, na základě klinického úsudku zkoušejícího. Zatímco vitamin D3 (cholekalciferol) se doporučuje pro obnovu a udržení hladiny 25-hydroxy vitaminu D, lze použít ekvivalentní dávky vitaminu D2 (ergokalciferol), pokud vitamin D3 není k dispozici.
15. Při screeningu má kostní metastázy.
16. Má metabolické onemocnění kostí, jako je hyperparatyreóza, Pagetova choroba nebo osteomalacie.
17. Nelze zahájit léčbu kostní ochrannou léčbou denosumabem a/nebo kyselinou zoledronovou. U pacientů vyžadujících tuto léčbu na začátku studie nelze zahájit léčbu kostní ochrannou léčbou denosumabem SC.
18. Dostává aktivní léčbu perorálním nebo IV glukokortikoidem po dobu ≥ 4 týdnů (≥ 28 dní) v denní dávce ekvivalentní ≥ 10 mg perorálního prednisonu během 12 týdnů před zahájením ETC-159.
19. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo substituční terapie fyziologickými kortikosteroidy [méně než 10 mg prednisonu nebo ekvivalent denně] při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

20. je pacientka ve fertilním věku, definovaná jako žena fyziologicky schopná otěhotnět (včetně ženy, jejíž kariéra, životní styl nebo sexuální orientace vylučuje styk s partnerem, a ženy, jejíž partneři byli sterilizováni vasektomií nebo jiným způsobem), pokud v průběhu studie a 12 týdnů po EOT nepoužívají vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří následující:

    • Úplná abstinence: Jedná se o přijatelnou metodu, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Ženská sterilizace: Pacientka podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před užitím studovaného léku. V případě samotné ooforektomie musí být reprodukční stav pacienta potvrzen kontrolním stanovením hladiny hormonů.

    • Sterilizace mužského partnera: Pacient má po vazektomii příslušnou dokumentaci nepřítomnosti spermií v ejakulátu. (U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.) Tito pacienti musí také souhlasit s následujícím:

      • Použití kombinace následujících (1+2):

        • Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému
        • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou, gelem, filmem nebo krémem nebo vaginální čípek
      • Spolehlivá antikoncepce udržovaná po celou dobu studie a 12 týdnů po vysazení studovaného léku
    • Ženy považované za postmenopauzální a bez potenciálu otěhotnět: Tato definice se vztahuje na ženy, které měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii ( s hysterektomií nebo bez ní) alespoň 6 týdnů před zahájením léčby. V případě samotné ooforektomie se pacientka považuje za pacientku, která nemůže otěhotnět, pouze v případě, že je reprodukční stav pacientky potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.
21. Je březí nebo kojící (kojící) žena, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (>5 mIU/ml).
22. Měl velký chirurgický zákrok do 4 týdnů (28 dní) od zahájení léčby studovaným lékem. Pacient se plně nezotavil ze všech komplikací souvisejících s operací do stupně ≤1.
23. Má v anamnéze syndrom dlouhého QT intervalu nebo korigovaný prodloužený QT interval (QTc) (>460 ms) při screeningu. Jak Bazettův, tak Fridericiin QTc jsou akceptovány a měly by být během studie konzistentně používány (buď Bazettovo nebo Fridericiino QTc).
24. Má známou klinicky významnou poruchu krvácení nebo koagulopatii.
25. dostává nebo dostával během 4 týdnů před zahájením studie lék, heparin, warfarin nebo jiná podobná antikoagulancia, s výjimkou pacientů užívajících nízkomolekulární heparin nebo přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC: faktor Xa nebo přímé inhibitory trombinu) pro léčba nebo profylaxe.
26. Má závažné nebo nestabilní zdravotní stavy, jako je srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus, psychiatrický stav, pokračující srdeční arytmie vyžadující léčbu (stupeň ≥2, podle National Cancer Institute [NCI] CTCAE verze 4.03), nebo jakékoli jiné významné nebo nestabilní souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího bránilo protokolární terapii.
27. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience nebo aktivní infekce hepatitidou B (pokud počet DNA < 500) nebo virem hepatitidy C nebo jinými aktivními bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi.
28. Má v anamnéze operaci bypassu žaludku.
29. Má vážnou nehojící se ránu nebo vaskulitidu.
30. Podstoupil předchozí léčbu inhibitorem Wnt-β-kateninové dráhy jiným, než je předmětný studovaný lék, nebo dostával kombinace wnt-imunoterapie.
31. Není ochoten nebo schopen dodržovat protokol.
32. Pacient není schopen poskytnout nádorovou tkáň, pokud to neschválí zkoušející hlavní sponzor
33. Byl mu profylakticky podávány faktory stimulující hematopoetické kolonie (faktory stimulující kolonie, např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů/makrofágů, pegfilgrastim, epoetin, darbepoetin) během 4 týdnů (28 dní) před zahájením studie.
34. Má nedávné nebo současné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika nebo antifungální nebo antivirovou léčbu během 2 týdnů (14 dnů) před zahájením léčby studovaným lékem. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
35. Obdržel živou vakcínu během 28 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Jsou povoleny vakcíny proti sezónní chřipce s oslabeným živým virem pro injekci; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) však nejsou povoleny. Vyvinutým živým virovým vakcínám proti SARS-CoV-2, které využívají replikačně deficitní opičí adenovirový vektor (ChAdOx1), je třeba se vyhnout.