ETC-159 与 Pembrolizumab 联合治疗晚期 MSS/pMMR 卵巢癌 (ETC-159-02)

纳入标准：

1. 能够理解书面知情同意书，提供经签署和见证的书面知情同意书，并同意遵守方案要求。
2. 预筛查或筛查时年龄为 21 岁或以上（新加坡站点）的女性。
3. 患有经组织学或细胞学证实的晚期或转移性卵巢癌，且距之前的铂类治疗后的无铂间隔少于 6 个月，或者根据治疗医生的说法，铂类治疗不再是一种选择
4. 通过免疫组织化学 (IHC)、聚合酶链式反应 (PCR) 或新一代测序 (NGS) 确定患有 MSS/pMMR 肿瘤。
5. 筛查时有客观的（可通过临床体征、症状和/或实验室检查结果评估）和放射学证实的疾病进展。
6. 根据 RECIST v1.1（附录 4，第 12.4 节）确定，患有可测量的疾病。 除非有明确的进展证据，否则不应在先前照射过的区域选择靶病灶。
7. 筛查时 ECOG 表现状态为 0 至 2。
8. 筛选时预期寿命至少为 3 个月。

9. 在筛查时具有足够的器官功能，包括以下内容（注意，除非有足够的理由假设患者通过重新测试符合纳入标准，否则不应进行重复测试筛查）。

   • 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L
   • 血小板计数≥100 × 109/L（第1周期第1天前21天内未输血
   • 血红蛋白≥9克/分升
   • 凝血酶原时间和部分凝血活酶时间≤1.5×正常上限（ULN）
   • 国际标准化比值 (INR) ≤1.5 × ULN 注意：如果患者使用允许的抗凝药物，则 INR 和凝血参数应在治疗范围内
   • 总胆红素≤1.5×ULN
   • 转氨酶（AST 和/或丙氨酸转氨酶 ≤2.5 × ULN（如果发生肝转移则<5 × ULN）
   • 计算的肌酐清除率≥40 mL/min（Cockroft 和 Gault 公式）
   • 在第 1 周期的第 1 天之前，总钙（根据血清白蛋白进行校正）处于正常范围内（允许补充）。

   注：具有 1 级变化的患者只要无症状且在研究期间可以接受补充即可纳入。

   o 第 1 周期第 1 天之前镁含量≥正常下限 (LLN)（允许补充）。

   注：具有 1 级变化的患者只要无症状且在研究期间可以接受补充即可纳入。

10. 患者的 T 分数必须大于 -1 才有资格，但是，骨质减少患者（定义为左或右全髋、左或右股骨颈或腰椎的 T 分数为 -1 至 -2.5） [L1 至 L4]（由 DEXA 在筛选时确定）有资格参加，并将在研究期间接受钙和维生素 D 补充剂。 骨质疏松症患者（T 分数 <-2.5）必须排除在外。

    注：为了确定资格，应根据当地要求通过 DEXA 扫描计算 T 分数。

11. 能够吞咽研究药物并遵循有关服用研究药物的说明，或者有一名负责管理研究药物的日常护理人员。
12. 筛查时血清妊娠试验呈阴性，或治疗前第 1 周期第 1 天前 7 天内尿液妊娠试验呈阴性（仅适用于育龄女性）。
13. 对于所有患者：给药前和给药后肿瘤活检是强制性的，除非肿瘤无法接近或主要研究者认为手术不安全。

注意：可以在未进行活检的情况下收集 NGS 报告。

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，受试者不应进入研究：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外（请注意，除非另有说明，否则必须在筛选访视时评估排除标准）：

1. 在开始研究药物之前 4 周（28 天）内接受过抗癌治疗，包括免疫治疗，或者在开始研究药物之前 4 周内此类治疗的副作用尚未缓解至≤1 级，或者正在接受任何伴随的抗癌药物治疗。
2. 在首次服用研究药物之前的 4 周（28 天）或 5 个半衰期（以较长者为准）内曾使用过其他研究药物。
3. 有证据表明另一种恶性肿瘤未缓解或在过去 3 年内有此类恶性肿瘤的病史（已治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）。
4. 患有中枢神经系统转移，除非之前接受过手术、全脑放射或立体定向放射外科治疗，并且在首次服用 ETC-159 之前至少 4 周（28 天）内疾病稳定至少 8 周，且未使用类固醇。
5. 在开始研究药物之前，在 4 周（28 天）内接受过先前的放射治疗，或在 2 周内接受过有限的场放射治疗，或者此类治疗的副作用尚未缓解至 ≤1 级。
6. 在开始研究药物之前的最后 6 个月内，有任何对脊柱或骨盆骨进行直接放射治疗或对盆腔器官进行根治性放化疗的病史，或者此类治疗的副作用尚未缓解至≤1 级。
7. 有间质性肺病、结节病、矽肺、特发性肺纤维化、肺过敏或肺炎病史。
8. 在开始研究药物之前 6 个月内曾接受过针对骨质疏松症或症状性高钙血症的双膦酸盐治疗或针对骨质疏松症的狄诺塞麦治疗。
9. 筛查时通过 DEXA 扫描确定，左或右全髋、左或右股骨颈或腰椎（L1 至 L4）的 T 分数 < -2.5 患有骨质疏松症（有关计算 T 分数的详细信息）资格请参阅纳入标准 10)。
10. 有症状性椎体脆性骨折或髋部、骨盆、腕部或其他部位的任何脆性骨折病史（脆性骨折的定义是没有外伤史或因从站立高度或以下高度跌落而导致的任何骨折） 。
11. 筛查时有中度（任何椎骨高度下降 25% 至 40%）或重度（任何椎骨高度下降 >40%）形态测量椎骨骨折。

12. 筛查时禁食至少 10 小时后，早上 β-CTX 血清水平 >1000 pg/mL。

    注意：患者应从骨保护治疗开始（狄诺塞麦起始剂量为 120 mg，皮下注射），并继续进行，以使 β-CTX 血清水平≤1000 pg/mL

13. 筛查时促甲状腺素水平低于 LLN
14. 筛查时 25-羟基维生素 D 水平低于 25 nmol/L (10 ng/mL)。 注意：对于已知 25-羟基维生素 D 值低于 25 nmol/L (10 ng/mL) 且有资格参加研究的患者，单次口服 100,000 IU 维生素 D3（胆钙化醇）或建议 2 × 50,000 IU。 单次大剂量维生素 D3 后，25-羟基维生素 D 水平预计会在 7 至 28 天内恢复到所需范围。 在记录 25-羟基维生素 D 水平正常化后，可以根据研究者的临床判断，通过口服 1000 IU/天或更高的维生素 D3 开始维持治疗。 虽然建议使用维生素 D3（胆钙化醇）来恢复和维持 25-羟基维生素 D 水平，但如果没有维生素 D3，也可以使用同等剂量的维生素 D2（麦角钙化醇）。
15. 筛查时有骨转移。
16. 患有代谢性骨病，例如甲状旁腺功能亢进症、佩吉特氏病或骨软化症。
17. 无法开始使用狄诺塞麦和/或唑来膦酸进行骨保护治疗。 对于在研究开始时需要这种治疗的患者，不能开始使用狄诺塞麦 SC 进行骨保护治疗。
18. 在开始 ETC-159 之前的 12 周内，正在接受口服或静脉注射糖皮质激素的积极治疗≥4 周（≥28 天），每日剂量相当于≥10 mg 口服泼尼松。
19. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法[每日少于 10 毫克强的松或同等剂量]治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为全身治疗的一种形式。

20. 具有生育潜力的女性患者，定义为生理上有怀孕能力的女性（包括职业、生活方式或性取向妨碍与男性伴侣发生性关系的女性，以及伴侣已通过输精管结扎术或其他方式绝育的女性），除非他们在整个研究期间以及 EOT 后 12 周内使用高效的节育方法。 高效的节育方法包括：

    • 完全禁欲：当这符合患者首选和通常的生活方式时，这是一种可接受的方法。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法、排卵后法）和停药不是可接受的避孕方法。
    • 女性绝育：患者在服用研究药物前至少 6 周接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则必须通过后续激素水平评估来确认患者的生殖状况。

    • 男性伴侣绝育：患者有适当的输精管结扎术后记录，证明精液中没有精子。 （对于研究中的女性患者，接受输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。） 这些患者还必须同意以下内容：

      • 使用以下 (1+2) 的组合：

        • 放置宫内节育器或宫内节育系统
        • 屏障避孕方法：带有杀精泡沫、凝胶、薄膜或乳膏的避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽），或阴道栓剂
      • 在整个研究期间以及研究药物停药后 12 周内保持可靠的避孕措施
    • 被认为是绝经后且不具有生育能力的女性：该定义适用于已经有 12 个月自然（自发）闭经且具有适当临床特征（例如，年龄适当、血管舒缩症状史）或接受过双侧卵巢切除术的女性（开始治疗前至少 6 周。 在单纯卵巢切除术的情况下，只有当患者的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才被认为不具备生育能力。
21. 怀孕或哺乳期（哺乳期）女性，其中怀孕定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，经人绒毛膜促性腺激素实验室检测呈阳性 (>5 mIU/mL) 证实。
22. 开始使用研究药物后 4 周（28 天）内曾接受过大型外科手术。 患者尚未完全从所有手术相关并发症中恢复至≤1 级。
23. 筛查时有长 QT 综合征病史或矫正 QT 间期延长 (QTc) (>460 ms)。 Bazett 和 Fridericia 的 QTc 均被接受，并且应在整个研究中一致使用（Bazett 或 Fridericia 的 QTc）。
24. 患有已知的临床显着出血性疾病或凝血病。
25. 正在接受或在开始研究前 4 周内已经接受过肝素、华法林或其他类似抗凝剂，但正在接受低分子量肝素或直接作用口服抗凝剂（DOAC：Xa 因子或直接凝血酶抑制剂）的患者除外治疗或预防。
26. 患有严重或不稳定的医疗状况，例如心力衰竭、缺血性心脏病、不受控制的高血压、不受控制的糖尿病、精神疾病、需要药物治疗的持续性心律失常（根据国家癌症研究所 [NCI] CTCAE 4.03 版，≥2 级），或研究者认为会妨碍方案治疗的任何其他重大或不稳定的并发医疗疾病。
27. 已知有人类免疫缺陷病毒病史，或患有乙型肝炎（除非 DNA 计数 < 500）或丙型肝炎病毒或其他活动性细菌、病毒或真菌感染的活动性感染。
28. 有胃绕道手术史。
29. 有严重的不愈合伤口或血管炎。
30. 既往接受过除相关研究药物之外的 Wnt-β-连环蛋白途径抑制剂的治疗或接受过 Wnt 免疫疗法组合。
31. 不愿意或无法遵守协议。
32. 除非得到主要申办者研究者的批准，否则患者无法提供肿瘤组织
33. 在开始研究药物之前 4 周（28 天）内已​​接受过造血集落刺激因子（集落刺激因子，例如粒细胞集落刺激因子、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、聚乙二醇非格司亭、依泊汀、达贝泊汀）的预防性给药。
34. 在开始研究药物前 2 周（14 天）内患有近期或当前的活动性传染病，需要全身使用抗生素或抗真菌或抗病毒治疗。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者符合资格。
35. 在研究药物开始前 28 天内接受过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。 允许注射用减毒活病毒的季节性流感疫苗；但是，不允许使用鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）。 应避免使用复制缺陷型猿猴腺病毒载体 (ChAdOx1) 开发的抗 SARS-CoV-2 活病毒疫苗。