遺伝子型を利用して、固形臓器移植後の小児におけるタクロリムスのベイジアン投与を行う。 (BRUNO-PIC)
固形臓器移植におけるタクロリムスの遺伝子型に基づくベイジアン投与 - 小児における薬理ゲノミクスの実装
調査の概要
詳細な説明
カルシニューリン阻害剤であるタクロリムスは、固形臓器移植 (SOT) に効果的な免疫抑制剤です。 治療指数が狭く、薬物動態 (PK) には個人差があるため、無効性、毒性、および最適以下の結果が生じる可能性があります。
タクロリムスは通常、1 日 2 回経口投与され、開始用量は体重 (mg/kg) に直線的に比例します。 次いで、測定された定常状態のトラフ（投与前）全血タクロリムス濃度に基づいて用量を調整し、所望の「治療範囲」内に収める。 しかし、この投与戦略は依然として、かなりの割合のレシピエントにおいて不完全な有効性と毒性を伴い、それぞれ過少または過大曝露に関連している。
シトクロム P450 CYP3A4 および CYP3A5 酵素はタクロリムスを代謝し、研究では CYP3A5 の遺伝子構成とタクロリムスの目標レベルの達成との関連性が示唆されています。 SOT の前に CYP3A5 遺伝子のジェノタイピングを行うことで、タクロリムスレベルが高値または低値になるリスクのある個人を特定し、移植前のタクロリムス投与の指針を得ることができます。 ベイジアン予測は、集団薬物動態データと個々の患者の特徴を使用して、目標濃度を達成するために必要なタクロリムスの用量を正確に予測する薬物統計手法です。 移植後の治療レベル以下では、急性拒絶反応のリスクが増加します。 さらに、最初の6か月間タクロリムスの目標範囲を維持できないと、拒絶反応、ドナー特異的抗体の形成、および移植片喪失の可能性が大幅に高まります。
遺伝子型に基づいた投薬アルゴリズムは、治療量以下のレベルを最適化および改善する可能性があるため、拒絶反応または毒性のリスクを潜在的に低減できます。
タクロリムスの遺伝子型に基づいたベイジアン投与の実施が、標準的な体重に基づく投与およびSOT後のトラフ濃度に対する経験的な用量調整よりも優れているかどうかを判断するために、固形臓器移植レシピエントを対象とした後ろ向き/前向きコホート研究を組み合わせた研究が王立小児病院で実施される予定である。メルボルン。
臨床医主導の治療薬モニタリングを使用した遡及的コホート (n=45) の結果を、遺伝子型を使用してタクロリムスの初回投与量を予測し、タクロリムスの 12 年間にわたる継続投与の予測ベイジアン投与量を使用して、前向きコホート (n=45) と比較します。週の期間。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Rachel Conyers
- 電話番号：03 9936 6770
- メール：pharmaco.genomics@mcri.edu.au
研究場所
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Victoria
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Melbourne、Victoria、オーストラリア、3052
- 募集
- Royal Children's Hospital
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主任研究者：
- A/Prof Rachel Conyers
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コンタクト：
- Dhrita Khatri
- 電話番号：03 9936 6087
- メール：pharmaco.genomics@mcri.edu.au
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コンタクト：
- David Metz
- 電話番号：03 9345 5533
- メール：david.metz@rch.org.au
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主任研究者：
- A/Prof David Metz
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
参加者は、王立小児病院で治療を受けており、固形臓器移植（SOT）（肝移植レシピエントにおける再移植を除く）を受けており、移植後の主要な免疫抑制剤の1つとしてタクロリムスを服用している場合、予定群に割り当てられます。
包含基準:
- 1歳から18歳まで
- 再肝移植を除くSOT移植（計画済みまたは待機リスト中）。
- 心臓または肝臓または腎移植
- 静脈穿刺や採血が可能
- 患者および/または親は研究に同意しました。
除外基準:
- 18歳以上
- 1歳未満
- 以前の肝臓移植。
- 肺または腸の移植。
- 将来の治療群の場合、患者はジェノタイピングの結果を受け取る前に SOT を受けています。
- 患者はタクロリムスおよび/またはその製剤に対して既知の過敏症を持っています。
- タクロリムスの徐放性製剤（例：Advagraf 徐放性ブランド）について
- 治療を行っている臨床チームによると、患者の余命は12週間未満と推定されています。
- 患者および/または親が研究に同意できない。
- 患者および/または親が研究に参加することに消極的である。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：支持療法
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：将来のコホート：ベイジアン用量予測と組み合わせた先制cyp3a5/3a4遺伝子型
最初のタクロリムス投与が遺伝子型に基づいている計画的なSOTレシピエントと、次のドースを使用したベイズの修正投与を使用して予測されるその後の用量。
NextDose、Webベースのツールは、投与量レジメンを最適化するために使用されるモデルに基づいた精度投与ソフトウェアツールです。
ベイジアン統計を使用して、人口薬物動態（POPPK）モデル、個々の特性、および薬物濃度からの以前の薬物情報を統合して、最も正確な個々の薬物動態（PK）の推定値を提供します。
実際の患者データから開発された数学的存在モデルであるPOPPKモデルは、薬の典型的な薬物動態学、個人間の変動性、および時間の経過とともに、この変動に影響を与える要因を捉えています。
薬物のPKに関する事前知識を個々の患者データおよび薬物濃度とともに活用することにより、ソフトウェアは、最小限の薬物濃度データで個々のPKパラメーターを正確に推定します。
タクロリムスの用量、形、頻度、および期間が評価されます
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NextDose プラットフォームは、タクロリムスの投与量を予測するために使用される予測ツールです。
これは無料で利用できるツールであり、ガイドラインに従って使用されます。
推奨用量は、PI と相談しながら学術薬剤師が主導します。
このツールは、遺伝子型に基づいたベイジアン投与を使用して、体内のタクロリムス濃度の時間経過を予測するのに役立ちます。
ジェノタイピング：将来の（介入）腕の患者は、イルミナのゲノム全体のジェノタイピングアレイ（Infiniumグローバルスクリーニングアレイ）を使用してジェノタイピングを受けます。 移植前のジェノタイピングは、CYP3A5 *3、 *6、 *7、 *8および *9対立遺伝子をテストし、CYP3A4 *22のみをテストします（ *22に対応するバリアントが存在しなかった場合はCYP3A4 *1が報告されています）。 CYP3A5の決定されたディプター型は、臨床薬理遺伝学の実装コンソーシアム（CPIC®）提案された遺伝子型から表現型への翻訳表を使用して、予測された表現型と一致します。 表現型の割り当ては、タクロリムスの初期用量を予測するために使用されるCPICガイドラインで概説されています。 さらに、CYP3A4の影響は、最近の文献と介入試験に基づいて組み込まれます。 Bruno-PICの初期用量では、遺伝子型（CYP3A4およびCYP3A5）に基づく調整により、成人の用量からのアロメトリックサイズのスケーリングを使用します。
タクロリムスは、ロイヤルチルドレンズ病院（RCH）でSOT後のすべての患者に投与されます
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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移植後投与4日目（DD4）、第3週、第8週における許容範囲内（濃度目標値の80-125%、Cssavg）のタクロリムス濃度を示した参加者の割合
時間枠：移植後4日目、3週目、および8週目
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移植後投与4日目（DD4）、3週目および8週目において、80-125％の濃度目標範囲内（Cssavg目標の80-125％以内、Cssavgは平均定常状態濃度）にタクロリムス濃度が収まるコホートの割合を測定する。
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移植後4日目、3週目、および8週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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移植後の目標タクロリムス濃度に到達するまでの時間。
時間枠：移植後最初の8週間
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移植直後の許容範囲（80-125% Cssavg）に達するまでの中央時間。
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移植後最初の8週間
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移植後最初の8週間におけるタクロリムス血中濃度が許容範囲内であった時間。
時間枠：移植後最初の8週間の期間を通じて
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移植後最初の8週間における許容範囲内（Cssavgの80-125%）の時間
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移植後最初の8週間の期間を通じて
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移植直後（4日目）に許容可能なトラクロリムス谷値濃度を示した参加者の割合。
時間枠：移植後4日目
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DD4におけるCsstrough目標値（定常状態トラフ濃度）の80-125％内のタクロリムス濃度の割合
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移植後4日目
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移植後最初の8週間におけるタクロリムス投与量調整の回数。
時間枠：移植後8週目
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治療域アプローチ（TWA）および／またはベイズ推定に基づくタクロリムスの投与量調整回数
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移植後8週目
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移植後8週間以内における遺伝子型に基づくベイズ投与の安全性
時間枠：タクロリムスの初回投与から移植後8週間まで
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遺伝子型に基づくベイズ投与の安全性。臨床転帰の数（拒絶反応、ドナー特異的抗体の形成）の説明を含む。移植後新規発症糖尿病のタクロリムス毒性。
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タクロリムスの初回投与から移植後8週間まで
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遺伝子型情報に基づくベイズ投与の実現可能性と実施における障壁。
時間枠：タクロリムスの初回投与から移植後8週間まで
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タクロリムスの用量予測におけるジェノタイピングとベイズ用量設定の使用時に発生する障壁や課題を記録する。
これには、NextDoseプラットフォームの用量予測やデータアクセスにおける技術的な問題も含まれる。
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タクロリムスの初回投与から移植後8週間まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Rachel Conyers、Murdoch Childrens Research Institute
- 主任研究者：David Metz, MBBS, PhD、Murdoch Childrens Research Institute
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- 2023/ETH02699
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
- データアクセス契約。
- 治験運営委員会による承認。
- 認められた研究機関。
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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