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Verwendung einer genotypinformierten Bayes'schen Dosierung von Tacrolimus bei Kindern nach einer Organtransplantation. (BRUNO-PIC)

22. Februar 2026 aktualisiert von: Murdoch Childrens Research Institute

Genotyp-informierte Bayes'sche Dosierung von Tacrolimus bei Organtransplantationen – pharmakogenomische Implementierung bei Kindern

Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit der genotyp-informierten Bayes'schen Dosierung von Tacrolimus bei der Optimierung der Arzneimittelexposition bei pädiatrischen Empfängern solider Organtransplantate zu bewerten. Durch die Anpassung der Tacrolimus-Dosierung auf der Grundlage der individuellen genetischen Ausstattung und die Verwendung von Bayes'schen Modellen zur Vorhersage der Arzneimittelspiegel hoffen die Forscher, die Wahrscheinlichkeit des Erreichens therapeutischer Arzneimittelkonzentrationen zu erhöhen und gleichzeitig das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit einer subtherapeutischen oder supratherapeutischen Exposition zu minimieren.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Tacrolimus, ein Calcineurin-Inhibitor, ist ein wirksames Immunsuppressivum bei Organtransplantationen (SOT). Aufgrund der geringen therapeutischen Breite und der individuellen Variabilität der Pharmakokinetik (PK) kann dies zu Unwirksamkeit, Toxizität und suboptimalen Ergebnissen führen.

Tacrolimus wird typischerweise zweimal täglich oral verabreicht, wobei die Anfangsdosis linear nach dem Körpergewicht (mg/kg) skaliert wird. Die Dosis wird dann auf der Grundlage der gemessenen Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen im Steady-State (vor der Dosis) angepasst, um sie in einen gewünschten „therapeutischen Bereich“ zu bringen. Diese Dosierungsstrategie ist jedoch weiterhin mit unvollständiger Wirksamkeit und Toxizität bei einem erheblichen Anteil der Empfänger verbunden, die jeweils auf eine Unter- bzw. Überexposition zurückzuführen sind.

Die Enzyme Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP3A5 verstoffwechseln Tacrolimus. Untersuchungen deuten auf einen Zusammenhang zwischen der genetischen Ausstattung von CYP3A5 und dem Erreichen der Tacrolimus-Zielwerte hin. Durch die Genotypisierung des CYP3A5-Gens vor der SOT können Personen identifiziert werden, bei denen das Risiko hoher oder niedriger Tacrolimus-Spiegel besteht, und die Tacrolimus-Dosierung vor der Transplantation gesteuert werden. Die Bayes'sche Vorhersage ist eine pharmakostatistische Technik, die pharmakokinetische Populationsdaten und individuelle Patienteneigenschaften nutzt, um die zum Erreichen einer Zielkonzentration erforderliche Tacrolimus-Dosis genau vorherzusagen. Subtherapeutische Werte nach der Transplantation erhöhen das Risiko einer akuten Abstoßung. Darüber hinaus erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßung, der Bildung spenderspezifischer Antikörper und eines Transplantatverlusts erheblich, wenn der Tacrolimus-Zielbereich in den ersten sechs Monaten nicht aufrechterhalten wird.

Genotyp-informierte Dosierungsalgorithmen können subtherapeutische Konzentrationen optimieren und verbessern und so möglicherweise das Risiko einer Abstoßung oder Toxizität verringern.

Um festzustellen, ob die Implementierung einer genotyp-informierten Bayes'schen Dosierung von Tacrolimus einer standardmäßigen gewichtsbasierten Dosierung und einer empirischen Dosisanpassung an Talkonzentrationen nach SOT überlegen ist, wird am Royal Children's Hospital eine kombinierte retrospektive/prospektive Kohortenstudie an Empfängern solider Organtransplantate durchgeführt Melbourne.

Die Ergebnisse der retrospektiven Kohorte (n=45), die eine ärztlich geleitete therapeutische Arzneimittelüberwachung verwendet, werden mit der prospektiven Kohorte (n=45) verglichen, wobei der Genotyp zur Vorhersage der anfänglichen Tacrolimus-Dosen und die prädiktive Bayes'sche Dosierung für die laufende Tacrolimus-Dosierung über einen Zeitraum von 12 bis 20 Jahren verwendet wird. Wochenzeitraum.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

45

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Australien
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3052
        • Rekrutierung
        • Royal Children's Hospital
        • Hauptermittler:
          • A/Prof Rachel Conyers
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • A/Prof David Metz

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Dem künftigen Arm werden Teilnehmer zugeordnet, die im Royal Children's Hospital behandelt werden und eine solide Organtransplantation (SOT) erhalten (ausgenommen wiederholte Transplantationen bei Empfängern von Lebertransplantaten) und die nach der Transplantation Tacrolimus als eines der wichtigsten Immunsuppressiva erhalten.

Einschlusskriterien:

  • 1 bis 18 Jahre alt
  • SOT-Transplantation (geplant oder auf Warteliste), ausgenommen wiederholte Lebertransplantation.
  • Herz- ODER Leber- ODER Nierentransplantation
  • Geeignet für Venenpunktion und Blutentnahme
  • Der Patient und/oder die Eltern stimmten der Studie zu.

Ausschlusskriterien:

  • älter als 18 Jahre alt
  • jünger als 1 Jahr
  • Vorherige Lebertransplantation.
  • Lungen- ODER Darmtransplantation.
  • Im prospektiven Arm hatte der Patient vor Erhalt der Genotypisierungsergebnisse eine SOT.
  • Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus und/oder seine Formulierung.
  • Zu einem langsam freisetzenden Präparat von Tacrolimus (z. B. Advagraf-Marke mit verlängerter Freisetzung)
  • Die Lebenserwartung des Patienten wird vom behandelnden klinischen Team auf weniger als 12 Wochen geschätzt.
  • Patient und/oder Eltern können der Studie nicht zustimmen.
  • Patient und/oder Eltern sind nicht bereit, an der Studie teilzunehmen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Unterstützende Pflege
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Prospektive Kohorte: Präventiver CYP3A5/3A4-Genotyp in Kombination mit einer Bayes'schen Dosisvorhersage
Geplante SOT -Empfänger, bei denen die anfängliche Tacrolimus -Dosierung auf Genotypen und nachfolgende Dosen basiert, die mithilfe der Bayesian -überarbeiteten Dosierung unter Verwendung von NextDose vorhergesagt werden. NextDose, ein webbasiertes Tool ist ein modellinformiertes Präzisionsdosier-Software-Tool, das zur Optimierung von Dosierungsregimen verwendet wird. Es verwendet Bayes'sche Statistiken, um frühere Arzneimittelinformationen aus einem Population Pharmacokinetic -Modell (POPPK), individuellen Merkmalen und Arzneimittelkonzentrationen zu integrieren, um die genauesten individuellen pharmakokinetischen Schätzungen (PK) vorzusehen. Das Poppk-Modell, ein aus realer Patientendaten entwickelter mathematischer statistischer Modell, erfasst die typische Pharmakokinetik des Arzneimittels, seine Variabilität zwischen Individuen und die Zeit und die Faktoren, die diese Variabilität beeinflussen. Durch die Nutzung von Vorkenntnissen über die PK eines Arzneimittels zusammen mit einzelnen Patientendaten und Arzneimittelkonzentrationen schätzt die Software die einzelnen PK -Parameter mit minimalen Arzneimittelkonzentrationsdaten genau. Tacrolimus -Dosis, Form, Frequenz und Dauer werden bewertet
Gerät: Nutzung der NextDose-Plattform
Die NextDose-Plattform ist ein Prognosetool zur Vorhersage der Tacrolimus-Dosierung. Es ist ein frei verfügbares Tool und wird richtlinienkonform genutzt. Die Dosierungsempfehlungen werden vom akademischen Apotheker in Absprache mit dem PI erstellt. Dieses Tool nutzt eine genotyp-informierte Bayes'sche Dosierung, um den zeitlichen Verlauf der Tacrolimus-Konzentrationen im Körper vorherzusagen.
Diagnosetest: Genotypisierung für CYP3A4- und CYP3A5 -Gene

Genotypisierung: Patienten im prospektiven (Interventions-) ARM werden mit dem genomweiten Genotyping-Array von Illumina (Infinium Global Screening Array) eine Genotypisierung unterzogen. Die Genotypisierung vor der Transplantation wird auf CYP3A5 *3, *6, *7, *8 und *9 Allele getestet und nur für CYP3A4 *22 getestet (mit CYP3A4 *1 gemeldet, wenn keine Variante entsprechend *22 vorhanden war).

Die bestimmten Diplotypen für CYP3A5 werden mit vorhergesagten Phänotypen unter Verwendung des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC®) übereinstimmen, das Genotyp-zu-Phänotyp-Translationstabelle vorgeschlagen hat. Die Zuordnung des Phänotyps wird in den CPIC -Richtlinien beschrieben, mit denen die anfängliche Dosis von Tacrolimus vorhergesagt wird. Darüber hinaus wird der Einfluss von CYP3A4 auf der Grundlage der jüngsten Literatur und der interventionellen Studien einbezogen. Die anfängliche Dosis in Bruno-Pic verwendet eine allometrische Größe der Größe der Erwachsenendosis mit Anpassung auf dem Genotyp (CYP3A4 & CYP3A5)

Arzneimittel: Tacrolimus
Tacrolimus wird allen Patienten nach SOT im Royal Children's Hospital (RCH) verabreicht
Andere Namen:
  • Prograf (Marke)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Teilnehmer mit Tacrolimus-Konzentration innerhalb des akzeptablen Bereichs (80–125 % des Konzentrationsziels, Cssavg) am 4. Tag nach der Transplantation (DD4), in Woche 3 und Woche 8
Zeitfenster: Post transplantation am Tag 4, Woche 3 und Woche 8
Zur Messung des Anteils der Kohorte mit Tacrolimus-Konzentration innerhalb von 80-125 % der Konzentrationszielwerte am post-transplantären Dosierungstag 4 (DD4), in Woche 3 und Woche 8 - innerhalb von 80-125 % des Cssavg-Zielwerts (wobei Cssavg die durchschnittliche stationäre Konzentration ist).
Post transplantation am Tag 4, Woche 3 und Woche 8

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zeit bis zum Erreichen der Ziel-Tacrolimus-Konzentrationen nach der Transplantation.
Zeitfenster: Post-Transplantation während der ersten 8-Wochen-Periode
Medianzeit bis zum Erreichen des akzeptablen Bereichs (80-125 % Cssavg) in der unmittelbaren Post-Transplantationsperiode.
Post-Transplantation während der ersten 8-Wochen-Periode
Zeit mit Tacrolimus-Konzentrationen innerhalb des akzeptablen Bereichs während der ersten 8 Wochen nach der Transplantation.
Zeitfenster: Post transplantation durch die ersten 8-Wochen-Periode
Zeit innerhalb des akzeptablen Bereichs (80-125 % von Cssavg) in den ersten 8 Wochen nach der Transplantation
Post transplantation durch die ersten 8-Wochen-Periode
Anteil der Teilnehmer mit akzeptablen Tacrolimus-Talspiegeln unmittelbar nach der Transplantation (Tag 4).
Zeitfenster: Post-Transplantation am Tag 4
Anteil der Tacrolimus-Konzentrationen innerhalb von 80-125 % des Csstrough-Zielwerts (steady-state trough concentrations) am DD4
Post-Transplantation am Tag 4
Anzahl der Tacrolimus-Dosisanpassungen in den ersten 8 Wochen nach der Transplantation.
Zeitfenster: Post-Transplantation in Woche 8
Anzahl der Dosisanpassungen von Tacrolimus basierend auf dem therapeutischen Fenster-Ansatz (TFA) und/oder Bayes'scher Methode.
Post-Transplantation in Woche 8
Sicherheit der genotypgestützten Bayes'schen Dosierung innerhalb der ersten 8 Wochen nach der Transplantation
Zeitfenster: Von der ersten Dosis Tacrolimus bis 8 Wochen nach der Transplantation
Sicherheit der genotypinformierten Bayes'schen Dosierung, einschließlich der Beschreibung der Anzahl klinischer Ergebnisse: Abstoßung, Bildung donorspezifischer Antikörper; Tacrolimus-Toxizitäten von neu aufgetretenem Diabetes nach Transplantation.
Von der ersten Dosis Tacrolimus bis 8 Wochen nach der Transplantation
Machbarkeit der genotyp-informierten Bayes'schen Dosierung und Hindernisse bei der Umsetzung.
Zeitfenster: Von der ersten Dosis Tacrolimus bis zu 8 Wochen nach der Transplantation
Um alle Hindernisse oder Herausforderungen zu dokumentieren, die bei der Verwendung von Genotypisierung und Bayes'scher Dosierung für die Dosisvorhersage von Tacrolimus auftreten. Dazu können technische Fehler der NextDose-Plattform für Dosisvorhersagen oder des Datenzugriffs gehören.
Von der ersten Dosis Tacrolimus bis zu 8 Wochen nach der Transplantation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Murdoch Childrens Research Institute

Ermittler

  • Hauptermittler: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
  • Hauptermittler: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

5. August 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. August 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

2. August 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Juli 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Juli 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

31. Juli 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. Februar 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Februar 2026

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2023/ETH02699

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Der für diese Analyse dieser Studie gesammelte anonymisierte Datensatz wird sechs Monate nach Veröffentlichung des primären Ergebnisses verfügbar sein. Das Studienprotokoll und der Analyseplan werden ebenfalls verfügbar sein. Die Daten müssen vom Murdoch Children's Research Institute bezogen werden. Vor der Freigabe von Daten ist Folgendes erforderlich: Zwischen den relevanten Parteien muss eine Datenzugriffsvereinbarung unterzeichnet werden. Die Studienverwaltungsgruppe muss den Datenanalyseplan einsehen und genehmigen, in dem beschrieben wird, wie die Daten analysiert werden. Es muss eine Vereinbarung über eine entsprechende Anerkennung getroffen werden Eventuell damit verbundene Mehrkosten müssen gedeckt werden. Sollte die Studienmanagementgruppe nicht verfügbar sein, wird diese Rolle an das Murdoch Children's Research Institute delegiert. Die Daten werden nur an eine anerkannte Forschungsorganisation weitergegeben, die den vorgeschlagenen Analyseplan genehmigt hat.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

6 Monate nach Veröffentlichung des primären Ergebnisses

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

  1. Datenzugriffsvereinbarung;
  2. Genehmigung durch den Trial Steering Committee;
  3. anerkannte Forschungseinrichtungen.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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