Utilización de una dosis bayesiana de tacrolimus basada en el genotipo en niños después de un trasplante de órganos sólidos. (BRUNO-PIC)
Dosificación bayesiana basada en el genotipo de tacrolimus en trasplante de órganos sólidos: implementación farmacogenómica en niños
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Tacrolimus, un inhibidor de la calcineurina, es un inmunosupresor eficaz para los trasplantes de órganos sólidos (TOS). Debido a su estrecho índice terapéutico y la variabilidad individual en su farmacocinética (PK), esto puede provocar ineficacia, toxicidades y resultados subóptimos.
El tacrolimus generalmente se administra por vía oral dos veces al día, con una dosis inicial escalada linealmente según el peso corporal (mg/kg). Luego, la dosis se ajusta en función de las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total medidas en estado estacionario (antes de la dosis), para alcanzar un "rango terapéutico" deseado. Sin embargo, esta estrategia de dosificación sigue asociada con una eficacia incompleta y toxicidades en una proporción sustancial de los receptores, relacionadas con la subexposición o la sobreexposición, respectivamente.
Las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP3A5 metabolizan el tacrolimus, y las investigaciones sugieren un vínculo entre la composición genética del CYP3A5 y el logro de los niveles objetivo de tacrolimus. El genotipado del gen CYP3A5 antes del TOS puede identificar a las personas que tienen riesgo de tener niveles altos o bajos de tacrolimus y guiar la dosificación de tacrolimus antes del trasplante. La predicción bayesiana es una técnica farmacoestadística que utiliza datos farmacocinéticos de la población y características individuales de los pacientes para predecir con precisión la dosis de tacrolimus necesaria para alcanzar una concentración objetivo. Niveles subterapéuticos postrasplante aumentan el riesgo de rechazo agudo. Además, no mantener el rango objetivo de tacrolimus durante los primeros 6 meses aumenta significativamente la posibilidad de rechazo, formación de anticuerpos específicos del donante y pérdida del injerto.
Los algoritmos de dosificación basados en el genotipo pueden optimizar y mejorar los niveles subterapéuticos, reduciendo así potencialmente el riesgo de rechazo o toxicidad.
Para determinar si la implementación de una dosificación bayesiana de tacrolimus basada en el genotipo es superior a la dosificación estándar basada en el peso y al ajuste empírico de la dosis a las concentraciones mínimas después del TOS, se llevará a cabo un estudio de cohorte retrospectivo/prospectivo combinado en receptores de trasplantes de órganos sólidos en el Royal Children's Hospital. Melbourne.
Los resultados de la cohorte retrospectiva (n = 45) que utiliza la monitorización terapéutica de fármacos dirigida por un médico se compararán con la cohorte prospectiva (n = 45), utilizando el genotipo para predecir las dosis iniciales de tacrolimus y la dosificación bayesiana predictiva para la dosificación continua de tacrolimus durante un período de 12 período de la semana.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Rachel Conyers
- Número de teléfono: 03 9936 6770
- Correo electrónico: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
Ubicaciones de estudio
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australia, 3052
- Reclutamiento
- Royal Children's Hospital
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Investigador principal:
- A/Prof Rachel Conyers
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Contacto:
- Dhrita Khatri
- Número de teléfono: 03 9936 6087
- Correo electrónico: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
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Contacto:
- David Metz
- Número de teléfono: 03 9345 5533
- Correo electrónico: david.metz@rch.org.au
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Investigador principal:
- A/Prof David Metz
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Los participantes serán asignados al grupo prospectivo si reciben tratamiento en el Royal Children's Hospital y reciben un trasplante de órgano sólido (TOS) (excluyendo el injerto repetido en receptores de trasplante de hígado) y que recibirán tacrolimus como uno de los principales inmunosupresores después del trasplante.
Criterios de inclusión:
- 1 a 18 años
- Trasplante TOS (planificado o en lista de espera), excluyendo trasplante repetido de hígado.
- Trasplante de corazón, hígado o riñón
- Es susceptible de venopunción y extracción de sangre.
- El paciente y/o sus padres dieron su consentimiento para el estudio.
Criterio de exclusión:
- mayor de 18 años
- menor de 1 año
- Trasplante hepático previo.
- Trasplante de pulmón o intestino.
- Para el grupo prospectivo, el paciente tuvo un TOS antes de recibir los resultados del genotipado.
- El paciente tiene hipersensibilidad conocida al tacrolimus y/o su formulación.
- En una preparación de liberación lenta de Tacrolimus (por ejemplo, la marca de liberación prolongada Advagraf)
- El equipo clínico tratante estima que el paciente tiene una esperanza de vida de menos de 12 semanas.
- El paciente y/o los padres no pueden dar su consentimiento para el estudio.
- El paciente y/o sus padres no están dispuestos a participar en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Cuidados de apoyo
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte prospectiva: genotipo preventivo CYP3A5/3A4 combinado con una predicción de dosis bayesiana
Los receptores de SOT planificados donde la dosificación inicial de tacrolimus se basará en el genotipo y las dosis posteriores previstas utilizando la dosificación revisada bayesiana utilizando NextDose.
NextDose, una herramienta basada en la web es una herramienta de software de dosificación de precisión informada por el modelo utilizada para optimizar los regímenes de dosificación.
Utiliza estadísticas bayesianas para integrar la información previa de drogas de un modelo farmacocinético de población (POPPK), características individuales y concentraciones de fármacos para proporcionar las estimaciones farmacocinéticas individuales (PK) más precisas.
El modelo POPPK, un modelo estadístico matemático desarrollado a partir de datos reales de pacientes, captura la farmacocinética típica del medicamento, su variabilidad entre los individuos y con el tiempo, y los factores que influyen en esta variabilidad.
Al aprovechar el conocimiento previo sobre el PK de un medicamento junto con los datos individuales del paciente y las concentraciones de fármacos, el software estima con precisión los parámetros de PK individuales con datos mínimos de concentración de fármacos.
Se evaluará la dosis, forma, frecuencia y duración de tacrolimus
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La plataforma NextDose es una herramienta de pronóstico que se utiliza para predecir la dosis de tacrolimus.
Es una herramienta disponible gratuitamente y se utilizará de acuerdo con las directrices.
Las recomendaciones de dosificación estarán a cargo del farmacéutico académico en consulta con el IP.
Esta herramienta utilizará dosificación bayesiana basada en el genotipo para ayudar a predecir la evolución temporal de las concentraciones de tacrolimus en el cuerpo.
Genotipado: los pacientes en el brazo prospectivo (intervención) se someterán a genotipado utilizando la matriz de genotipado de genoma de Illumina (matriz de detección global de Infinium). El genotipado previo al trasplante probará CYP3A5 *3, *6, *7, *8 y *9 alelos, y solo probará CYP3A4 *22 (con CYP3A4 *1 informado si no había variante correspondiente a *22). Los diplotipos determinados para CYP3A5 se combinarán con fenotipos predichos utilizando la tabla de traducción del genotipo a fenotipo propuesta por el Consorcio de Farmacogenética Clínica (CPIC®). La asignación del fenotipo se describe en las pautas de CPIC que se utilizarán para predecir la dosis inicial de tacrolimus. Además, la influencia de CYP3A4 se incorporará en función de la literatura reciente y los ensayos intervencionistas. La dosis inicial en Bruno-Pic utilizará la escala de tamaño alométrico de la dosis de adultos, con ajuste basado en genotipo (CYP3A4 y CYP3A5)
Tacrolimus se administra a todos los pacientes después de SOT en el Royal Children's Hospital (RCH)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de participantes con concentración de tacrolimus dentro del rango aceptable (80-125% del objetivo de concentración, Cssavg) en el día de dosificación postrasplante 4 (DD4), semana 3 y semana 8
Periodo de tiempo: Posterior al trasplante en el día 4, semana 3 y semana 8
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Para medir la proporción de la cohorte con concentración de tacrolimus dentro del 80-125% del objetivo de concentración en el día 4 de dosificación postrasplante (DD4), semana 3 y semana 8 - dentro del 80-125% del objetivo de Cssavg (donde Cssavg es la concentración promedio en estado estacionario).
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Posterior al trasplante en el día 4, semana 3 y semana 8
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tiempo necesario para alcanzar las concentraciones objetivo de tacrolimus después del trasplante.
Periodo de tiempo: Post trasplante durante el primer período de 8 semanas
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Tiempo mediano hasta alcanzar el rango aceptable (80-125% Cssavg) en el periodo inmediato postrasplante.
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Post trasplante durante el primer período de 8 semanas
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Tiempo con concentraciones de tacrolimus dentro del rango aceptable durante las primeras 8 semanas tras el trasplante.
Periodo de tiempo: Posterior al trasplante durante el primer período de 8 semanas
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Tiempo dentro del rango aceptable (80-125% de Cssavg) durante las primeras 8 semanas postrasplante
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Posterior al trasplante durante el primer período de 8 semanas
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Proporción de participantes con concentraciones valle aceptables de tacrolimus inmediatamente después del trasplante (día 4).
Periodo de tiempo: Posterior al trasplante en el Día 4
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Proporción de concentraciones de tacrolimus dentro del 80-125% del objetivo de Csstrough (concentraciones en estado estacionario) en DD4
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Posterior al trasplante en el Día 4
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Número de ajustes de dosis de tacrolimus realizados durante las primeras 8 semanas posteriores al trasplante.
Periodo de tiempo: Posterior al trasplante en la semana 8
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Número de ajustes de dosis de tacrolimus basados en el enfoque de ventana terapéutica (TWA) y/o bayesiano.
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Posterior al trasplante en la semana 8
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Seguridad de la dosificación bayesiana informada por el genotipo durante las primeras 8 semanas después del trasplante
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de Tacrolimus hasta 8 semanas después del trasplante
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Seguridad de la dosificación bayesiana basada en genotipos, incluida la descripción del número de resultados clínicos: rechazo, formación de anticuerpos específicos del donante; toxicidades del tacrolimus de diabetes de nueva aparición después del trasplante.
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Desde la primera dosis de Tacrolimus hasta 8 semanas después del trasplante
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Viabilidad de la dosificación bayesiana basada en genotipos y barreras para su implementación.
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de Tacrolimus hasta las 8 semanas posteriores al trasplante
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Registrar cualquier barrera o desafío que surja al utilizar la genotipificación y la dosificación bayesiana para la predicción de dosis de tacrolimus.
Esto puede incluir cualquier fallo técnico de la plataforma NextDose para predicciones de dosificación o acceso a datos.
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Desde la primera dosis de Tacrolimus hasta las 8 semanas posteriores al trasplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
- Investigador principal: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2023/ETH02699
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
- Acuerdo de acceso a datos;
- aprobación por el Comité Directivo del Ensayo;
- instituciones de investigación reconocidas.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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