고형 장기 이식 후 소아에서 타크로리무스의 유전형 정보를 바탕으로 한 베이지안 투여량 활용. (BRUNO-PIC)
고형 장기 이식에서 타크로리무스의 유전형 정보 베이지안 투여 - 어린이의 약물유전체학 구현
연구 개요
상세 설명
칼시뉴린 억제제인 타크로리무스는 고형 장기 이식(SOT)에 효과적인 면역억제제입니다. 좁은 치료 지수와 약동학(PK)의 개인별 가변성으로 인해 이는 비효율성, 독성 및 차선의 결과로 이어질 수 있습니다.
타크로리무스는 일반적으로 하루 2회 경구 투여되며, 시작 용량은 체중(mg/kg)에 선형적으로 비례합니다. 그런 다음, 측정된 정상 상태 최저(투여 전) 전혈 타크로리무스 농도를 기준으로 복용량을 조정하여 원하는 "치료 범위" 내에 들게 합니다. 그러나 이 투여 전략은 각각 노출 부족 또는 과다 노출과 관련하여 상당한 비율의 수용자에게 불완전한 효과 및 독성과 관련되어 있습니다.
시토크롬 P450 CYP3A4 및 CYP3A5 효소는 타크로리무스를 대사하며, 연구에서는 CYP3A5 유전적 구성과 타크로리무스 목표 수준 달성 사이의 연관성을 제안합니다. SOT 이전에 CYP3A5 유전자에 대한 유전형 분석을 통해 타크로리무스 수치가 높거나 낮을 위험이 있는 개체를 식별하고 이식 전 타크로리무스 투여량을 안내할 수 있습니다. 베이지안 예측은 모집단 약동학 데이터와 개별 환자 특성을 사용하여 목표 농도를 달성하는 데 필요한 타크로리무스 용량을 정확하게 예측하는 약물 통계 기법입니다. 이식 후 치료 수준 미만은 급성 거부반응의 위험을 증가시킵니다. 더욱이, 처음 6개월 동안 표적 타크로리무스 범위를 유지하지 못하면 거부반응, 공여자 특이적 항체 형성 및 이식편 손실 가능성이 크게 높아집니다.
유전자형에 근거한 투여 알고리즘은 치료 수준 이하를 최적화하고 개선하여 잠재적으로 거부반응이나 독성의 위험을 줄일 수 있습니다.
유전형 정보를 바탕으로 베이지안 타크로리무스 투여가 표준 체중 기반 투여 및 SOT 이후 최저 농도에 대한 경험적 투여량 조정보다 우수한지 확인하기 위해 고형 장기 이식 수혜자를 대상으로 한 후향적/전향적 코호트 연구를 왕립 아동 병원에서 실시할 예정입니다. 멜버른.
임상의가 주도하는 치료 약물 모니터링을 사용하는 회고적 코호트(n=45)의 결과를 유전자형을 사용하여 초기 타크로리무스 용량을 예측하고 12-12년 동안 진행 중인 타크로리무스 용량에 대한 예측 베이지안 용량을 사용하여 전향적 코호트(n=45)와 비교할 것입니다. 주 기간.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Rachel Conyers
- 전화번호: 03 9936 6770
- 이메일: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
연구 장소
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Victoria
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Melbourne, Victoria, 호주, 3052
- 모병
- Royal Children's Hospital
-
수석 연구원:
- A/Prof Rachel Conyers
-
연락하다:
- Dhrita Khatri
- 전화번호: 03 9936 6087
- 이메일: pharmaco.genomics@mcri.edu.au
-
연락하다:
- David Metz
- 전화번호: 03 9345 5533
- 이메일: david.metz@rch.org.au
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수석 연구원:
- A/Prof David Metz
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
참가자는 고형 장기 이식(SOT)(간 이식 수혜자의 반복 이식 제외)을 받고 있으며 이식 후 주요 면역억제제 중 하나로 타크로리무스를 복용하게 될 왕립 어린이 병원에서 치료를 받는 경우 예상 팔에 배정됩니다.
포함 기준:
- 1~18세
- 반복 간 이식을 제외한 SOT 이식(예정 또는 대기자 명단).
- 심장, 간 또는 신장 이식
- 정맥 천자 및 채혈이 가능합니다.
- 환자 및/또는 부모가 연구에 동의했습니다.
제외 기준:
- 18세 이상
- 1세 미만
- 이전 간 이식.
- 폐 또는 장 이식.
- 전향적 팔의 경우, 환자는 유전자형 분석 결과를 받기 전에 SOT를 받았습니다.
- 환자는 타크로리무스 및/또는 그 제제에 대해 알려진 과민증을 가지고 있습니다.
- 타크로리무스의 느린 방출 준비(예: Advagraf 확장 방출 브랜드)
- 환자의 기대 수명은 치료 임상 팀에 의해 12주 미만으로 추정됩니다.
- 환자 및/또는 부모가 연구에 동의할 수 없습니다.
- 환자 및/또는 부모가 연구에 참여하기를 꺼립니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 지지 요법
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 예비 코호트 : 선제 CYP3A5/3A4 유전자형 베이지안 용량 예측과 결합 된 유전자형
초기 타크롤리 무스 투여는 유전자형을 기반으로하는 계획된 SOT 수용자 및 차세대 공용을 사용하여 베이지안 수정 투약을 사용하여 예측 된 후속 용량을 기반으로합니다.
NextDose, 웹 기반 도구는 복용량 요법을 최적화하는 데 사용되는 모델 정보 정밀 투여 소프트웨어 도구입니다.
베이지안 통계를 사용하여 인구 약동학 (POPPK) 모델, 개별 특성 및 약물 농도의 사전 약물 정보를 통합하여 가장 정확한 개별 약동학 적 (PK) 추정치를 제공합니다.
실제 환자 데이터에서 개발 된 수학적 경계 모델 인 POPPK 모델은 약물의 전형적인 약동학, 개인 간의 변동성 및 시간이 지남에 따라이 변동에 영향을 미치는 요인을 포착합니다.
개별 환자 데이터 및 약물 농도와 함께 약물의 PK에 대한 사전 지식을 활용하여 소프트웨어는 최소한의 약물 농도 데이터로 개별 PK 매개 변수를 정확하게 추정합니다.
타 크롤리 무스 용량, 형태, 빈도 및 지속 시간이 평가됩니다
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NextDose 플랫폼은 타크로리무스 복용량을 예측하는 데 사용되는 예측 도구입니다.
무료로 사용할 수 있는 도구이며 지침에 따라 사용됩니다.
투약 권장 사항은 PI와 협의하여 학계 약사가 주도합니다.
이 도구는 유전자형에 기반한 베이지안 투여량을 사용하여 체내 타크로리무스 농도의 시간 경과를 예측하는 데 도움을 줍니다.
유전자형 분석 : 전향 적 (중재) 팔의 환자는 Illumina의 게놈 전체 유전자형 배열 (Infinium Global Screening Array)을 사용하여 유전자형 분석을받습니다. 이식 전 유전자형 분석은 CYP3A5 *3, *6, *7, *8 및 *9 대립 유전자를 테스트 할 것이며 CYP3A4 *22 만 테스트 할 것입니다 ( *22에 해당하는 변형이없는 경우 CYP3A4 *1은보고됩니다). CYP3A5에 대한 결정된 외교관은 임상 약동학 구현 컨소시엄 (CPIC®) 제안 된 유전자형-페 페이형 번역 표를 사용하여 예측 된 표현형과 일치 할 것이다. 표현형의 할당은 Tacrolimus의 초기 용량을 예측하는 데 사용될 CPIC 지침에 요약되어 있습니다. 또한, CYP3A4의 영향은 최근 문헌 및 중재 시험에 기초하여 통합 될 것이다. Bruno-PIC의 초기 용량은 유전자형을 기반으로 한 조정 (CYP3A4 & CYP3A5)과 함께 성인 복용량으로 인한 동맥 크기 스케일링을 사용합니다.
Tacrolimus는 Royal Children 's Hospital (RCH)에서 SOT 후 모든 환자에게 투여됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이식 후 투약 4일차(DD4), 제3주 및 제8주에 허용 범위(농도 목표치의 80-125%, Cssavg) 내 타크로리무스 농도를 보인 참가자 비율
기간: 이식 후 4일, 3주 및 8주
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코호트에서 타크로리무스 농도가 이식 후 투약 4일차(DD4), 3주차 및 8주차에 농도 목표치의 80-125% 이내에 있는 비율을 측정합니다 - Cssavg 목표치의 80-125% 이내(Cssavg는 평균 정상상태 농도임).
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이식 후 4일, 3주 및 8주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이식 후 타크롤리무스 목표 농도에 도달하는 데 걸리는 시간.
기간: 이식 후 첫 8주 기간 동안
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이식 직후 기간에서 허용 가능한 범위(80-125% Cssavg)까지의 중앙 시간.
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이식 후 첫 8주 기간 동안
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이식 후 첫 8주 동안 허용 가능한 범위 내 타크로리무스 농도를 유지한 시간.
기간: 이식 후 첫 8주 기간 동안
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이식 후 첫 8주 동안 허용 가능한 범위(80-125% Cssavg) 내의 시간
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이식 후 첫 8주 기간 동안
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이식 직후(4일차) 허용 가능한 타크로리무스 농도(최저 농도)를 보이는 참가자의 비율.
기간: 이식 후 4일
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DD4에서 Csstrough 목표(정상상태 골지 농도)의 80-125% 이내 타크로리무스 농도 비율
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이식 후 4일
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이식 후 첫 8주 동안 이루어진 타크로리무스 용량 조정 횟수.
기간: 이식 후 8주
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치료창 접근법(TWA) 및/또는 베이지안 접근법에 기반한 타크롤리무스 용량 조정 횟수
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이식 후 8주
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이식 후 8주 이내 유전자형 기반 베이지안 용량 투여의 안전성
기간: 첫 타크로리무스 투여부터 이식 후 8주까지
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유전자형 정보를 기반으로 한 베이지안 용량 투여의 안전성, 이에는 임상 결과의 수에 대한 설명이 포함됩니다: 거부 반응, 기증자 특이 항체 형성; 이식 후 새로 발생한 당뇨병에 대한 타크로리무스 독성.
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첫 타크로리무스 투여부터 이식 후 8주까지
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유전자형 정보 기반 베이지안 용량 투여의 실현 가능성 및 시행 장벽.
기간: 첫 타크로리무스 투여부터 이식 후 8주까지
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타크로리무스의 용량 예측을 위한 유전형 분석 및 베이지안 용량 결정법 사용 시 발생하는 장애물이나 어려움을 기록하기 위함입니다.
여기에는 NextDose 플랫폼의 용량 예측 또는 데이터 접근 관련 기술적 문제가 포함될 수 있습니다.
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첫 타크로리무스 투여부터 이식 후 8주까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Rachel Conyers, Murdoch Childrens Research Institute
- 수석 연구원: David Metz, MBBS, PhD, Murdoch Childrens Research Institute
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 2023/ETH02699
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
- 데이터 액세스 계약
- 재판운영위원회의 승인;
- 인정받은 연구기관.
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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