在儿童实体器官移植后使用基于基因型的贝叶斯剂量他克莫司。 (BRUNO-PIC)
实体器官移植中他克莫司的基因型告知贝叶斯剂量——儿童药物基因组学实施
研究概览
详细说明
他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，是实体器官移植 (SOT) 的有效免疫抑制剂。 由于其治疗指数狭窄且药代动力学 (PK) 存在个体差异，这可能导致无效、毒性和次优结果。
他克莫司通常每天口服两次，起始剂量与体重 (mg/kg) 成线性比例。 然后根据测量的稳态谷值（给药前）全血他克莫司浓度调整剂量，以达到所需的“治疗范围”。 然而，这种剂量策略在相当大比例的接受者中仍然存在不完全的有效性和毒性，分别与暴露不足或过度暴露有关。
细胞色素 P450 CYP3A4 和 CYP3A5 酶代谢他克莫司，研究表明 CYP3A5 基因构成与达到他克莫司目标水平之间存在联系。 SOT 之前对 CYP3A5 基因进行基因分型可以识别具有高或低他克莫司水平风险的个体，并指导移植前他克莫司的剂量。 贝叶斯预测是一种药物统计技术，它使用群体药代动力学数据和个体患者特征来准确预测达到目标浓度所需的他克莫司剂量。 移植后低于治疗水平会增加急性排斥反应的风险。 此外，如果前 6 个月未能维持他克莫司的目标范围，则会显着增加排斥反应、供体特异性抗体形成和移植物丢失的可能性。
基因型知情的剂量算法可以优化和改善亚治疗水平，从而潜在地降低排斥或毒性的风险。
为了确定实施基于基因型的他克莫司贝叶斯剂量是否优于基于体重的标准剂量和 SOT 后谷浓度的经验剂量调整，皇家儿童医院将在实体器官移植受者中进行一项联合回顾性/前瞻性队列研究墨尔本。
使用临床医生主导的治疗药物监测的回顾性队列 (n = 45) 的结果将与前瞻性队列 (n = 45) 进行比较，使用基因型来预测他克莫司的初始剂量，并预测 12 年内他克莫司持续用药的贝叶斯剂量。周期间。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Rachel Conyers
- 电话号码：03 9936 6770
- 邮箱：pharmaco.genomics@mcri.edu.au
学习地点
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3052
- 招聘中
- Royal Children's Hospital
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首席研究员：
- A/Prof Rachel Conyers
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接触：
- Dhrita Khatri
- 电话号码：03 9936 6087
- 邮箱：pharmaco.genomics@mcri.edu.au
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接触：
- David Metz
- 电话号码：03 9345 5533
- 邮箱：david.metz@rch.org.au
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首席研究员：
- A/Prof David Metz
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
如果在皇家儿童医院接受实体器官移植（SOT）（不包括肝移植受者的重复移植）并且将使用他克莫司作为移植后主要免疫抑制剂之一的参与者，他们将被分配到预期组。
纳入标准：
- 1至18岁
- SOT 移植（计划中或在等待名单上）不包括重复肝移植。
- 心脏或肝脏或肾脏移植
- 适合静脉穿刺和抽血
- 患者和/或家长同意本研究。
排除标准：
- 18岁以上
- 1岁以下
- 既往肝移植史。
- 肺或肠移植。
- 对于预期臂，患者在收到基因分型结果之前已经进行了 SOT。
- 已知患者对他克莫司和/或其制剂过敏。
- 关于他克莫司的缓释制剂（例如 Advagraf 缓释品牌）
- 治疗临床团队估计患者的预期寿命不到 12 周。
- 患者和/或家长无法同意该研究。
- 患者和/或家长不愿意参加研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：支持治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：前瞻性队列：先发制人的CYP3A5/3A4基因型与贝叶斯剂量预测结合
计划的SOT接受者最初的克莫司剂量将基于基因型和随后使用NextDose的贝叶斯修订剂量预测的剂量。
NextDose，基于Web的工具是一种模型信息的精确剂量软件工具，用于优化剂量方案。
它使用贝叶斯统计数据来整合人群药代动力学（POPPK）模型，个体特征和药物浓度的先前药物信息，以提供最准确的个人药代动力学（PK）估计。
POPPK模型是一种从实际患者数据开发的数学统计模型，可捕获该药物的典型药代动力学，其在个体中的变异性和随着时间的流逝以及影响这种变异性的因素。
通过利用有关药物PK的先验知识以及单个患者数据和药物浓度，该软件可以准确估计具有最少药物浓度数据的单个PK参数。
他克莫司剂量，形式，频率和持续时间将被评估
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NextDose 平台是一个用于预测他克莫司剂量的预测工具。
它是一个免费提供的工具，将按照指南使用。
剂量建议将由学术药剂师与 PI 协商后提出。
该工具将使用基于基因型的贝叶斯剂量来帮助预测他克莫司在体内浓度的时间进程。
基因分型：前瞻性（干预）组中的患者将使用Illumina的全基因组基因分型阵列（Infinium全球筛查阵列）进行基因分型。 移植前的基因分型将测试CYP3A5 *3， *6， *7， *8和 *9等位基因，并且仅测试CYP3A4 *22（只有CYP3A4 *1）（如果不存在与 *22相对应的变体）。 确定的CYP3A5外交官将使用临床药物遗传学实施联盟（CPIC®）提出的基因型到表型转换表与预测的表型相匹配。 CPIC指南中概述了表型的分配，该指南将用于预测他克莫司的初始剂量。 此外，将根据最近的文献和介入试验来纳入CYP3A4的影响。 Bruno-PIC中的初始剂量将使用成人剂量的异形尺寸缩放，并根据基因型进行调整（CYP3A4和CYP3A5）
他克莫司均在皇家儿童医院（RCH）的所有患者中施用。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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移植术后第4天给药日（DD4）、第3周和第8周时他克莫司血药浓度在可接受范围内（浓度目标值的80-125%，Cssavg）的受试者比例
大体时间：移植后第4天、第3周和第8周
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测量在移植后给药第4天（DD4）、第3周和第8周时，他克莫司浓度处于浓度目标值80-125%范围内的队列比例 - 即处于平均稳态浓度（Cssavg）目标值80-125%范围内（其中Cssavg指平均稳态浓度）。
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移植后第4天、第3周和第8周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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移植后达到目标他克莫司浓度所需时间。
大体时间：移植后至首8周期间
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移植后早期达到可接受范围（80-125% Cssavg）的中位时间。
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移植后至首8周期间
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移植后前8周内他克莫司浓度处于可接受范围内的时间。
大体时间：移植后至第8周期间
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移植后前8周内时间处于可接受范围（Cssavg的80-125%）
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移植后至第8周期间
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移植后（第4天）立即达到可接受他克莫司谷浓度的参与者比例。
大体时间：移植后第4天
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在DD4时他克莫司浓度处于稳态谷浓度目标值80-125%范围内的比例
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移植后第4天
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移植后前8周内他克莫司剂量调整的次数。
大体时间：移植后第8周
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基于治疗窗方法（TWA）和/或贝叶斯法的他克莫司剂量调整次数。
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移植后第8周
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移植后前8周内基于基因型的贝叶斯剂量调整安全性
大体时间：从首次服用他克莫司起至移植后8周
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基因型信息贝叶斯给药的安全性，包括临床结局数量的描述：排斥反应、供体特异性抗体形成；移植后新发糖尿病等他克莫司毒性。
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从首次服用他克莫司起至移植后8周
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基因型信息贝叶斯给药的可行性及实施障碍。
大体时间：从首次服用他克莫司至移植后8周
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记录在使用基因分型和贝叶斯剂量预测方法进行他克莫司剂量预测时出现的任何障碍或挑战。
这些可能包括NextDose平台在剂量预测或数据访问方面的任何技术故障。
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从首次服用他克莫司至移植后8周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Rachel Conyers、Murdoch Childrens Research Institute
- 首席研究员：David Metz, MBBS, PhD、Murdoch Childrens Research Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
- 数据访问协议；
- 试验指导委员会批准；
- 公认的研究机构。
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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